健康な若年者、高齢者および高齢者におけるPB2452の安全性、忍容性、PKおよびPDを評価する研究

包含基準:

1. 被験者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコルのすべての要件に従うことに同意します。
2. 被験者は、18歳から80歳までの男性または女性です（コホート1～2では50～80歳、コホート3～5では18～50歳）。
3. 被験者は、スクリーニング時の肥満指数（BMI）が 18 ～ 35 kg/m2 で、体重が 50 kg 以上 120 kg 以下である。

4. 被験者は、病歴、臨床検査結果、バイタルサイン測定、12誘導ECG結果、およびスクリーニング時の身体検査所見によって判断されるように、一般的に良好な健康状態にあると研究者によってみなされる。 慢性的で安定した、よく管理された病状を有する高齢者および高齢者は、他のすべての包含/除外基準を満たしていれば適格です。 安定し、よく管理された病状の例としては、次のものが挙げられますが、これらに限定されません。

   • 2種類以下の降圧薬で高血圧（HTN）をコントロールしている
   • 食事/運動で糖尿病をコントロールしている、または最大2種類の経口糖尿病薬で治療している糖尿病
   • 糖尿病の被験者は、スクリーニング時に糖化ヘモグロビン HbA1c ≤ 8 mg/dL を持っていなければなりません。
   • 軽度の肝酵素上昇（ASTまたはALT <1.5 x ULN、または総ビリルビン<1.2 x ULN）
   • 制御された高脂血症 (スクリーニング低密度リポタンパク質 LDL <160 mg/dL で定義)

5. スクリーニングおよびチェックイン時の包括的な検査値には、以下が必要です。

   • 臨床検査室で定義された正常範囲内の白血球 (WBC) 数、血小板数、ヘモグロビン (Hgb) レベル
   • スクリーニング時に臨床検査室によって定義された、正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン (TSH) レベル
   • 臨床検査室によって定義された、プロトロンビン時間 (PT) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) レベルが正常範囲内である
6. 十分に管理された病状のために薬を服用している被験者は、スクリーニング来院前の少なくとも 30 日間、安定した用量（用量の変更がないことを意味する）を服用していなければなりません。
7. ASAをまだ毎日服用していない高齢者および高齢者が研究に参加する被験者は、-7日目にASAの1日量81 mgを開始し、1日目の朝に最終用量が投与されるまで毎日投与を継続する意欲がなければなりません。すでにASAを毎日服用している研究者には、-7日目から1日目まで毎日81mgのASAが投与され、臨床施設から退院するまでそれ以上のASA投与を中止する必要がある。

8. 妊娠の可能性のある女性被験者は、治験薬の最終投与後3か月間、妊娠、授乳中、または妊娠を計画していてはならず、スクリーニングおよびチェックイン時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠の可能性のある女性被験者は、治験薬投与の30日前から治験終了まで、2つの効果的な避妊方法を使用しなければなりません。

   • 効果的な避妊方法には、経口、埋め込み型、パッチ型、または注射型の避妊ホルモン治療、スクリーニングの 2 か月以上前に設置されているホルモンを含む子宮内器具、女性対象の場合はスポンジ、横隔膜、または殺精子剤のゲルまたはクリームを備えた子宮頸管キャップが含まれます。男性被験者の場合はコンドームまたは精管切除術。
   • 女性は、次の基準のいずれかを満たしている場合、妊娠の可能性がないとみなされます: 不可逆的な外科的不妊手術 (すなわち、子宮摘出術または両側卵巣摘出術 (卵管結紮ではない)) の記録がある、または閉経後である (避妊手術の中止後、連続 12 か月の無月経と定義されます)。すべての外因性ホルモン治療、および連続 24 か月間にわたる血漿卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 40 IU/mL) または無月経の記録。
   • 妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性被験者は、治験期間中および治験薬の最終投与後30日間、適切かつ効果的な避妊手段（例、コンドームと殺精子剤を含むペッサリー、コンドームと殺精子剤）を使用することに同意し、精子の提供を控える必要があります。治験薬の最後の投与後90日間以上。

除外基準:

1. 被験者が研究手順および/または追跡調査に従うことができない可能性がある、または研究者の意見では被験者が研究に参加するのに適していないとの懸念
2. 被験者の平均寿命を縮めると予想される急性または慢性の医学的障害の病歴
3. 胃腸（GI）、肝臓（ギルバート症候群を除く）、または薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる既知のその他の状態の病歴または存在
4. 推定糸球体濾過量（eGFR）が30 mL/分/1.73m2未満で示される、重度の腎不全 腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 方程式による
5. -治験薬投与後4週間以内のCS急性疾患、医学的/外科的処置、または外傷、または治験中に行われる予定の外科的処置（スクリーニングから28日目[±2日]フォローアップ来院まで）

6. スクリーニングまたはチェックイン中に特定された身体検査、バイタルサイン、検査室評価、および ECG パラメータにおける CS 異常所見。 注: 最初の範囲外の測定の直後に、確認のために異常な結果が繰り返される場合があります。 異常なバイタルサインは、必要に応じて、最初の異常結果の直後および/または被験者が少なくとも 10 分間休んだ後に 2 回繰り返すことができます。

   10 分間の仰臥位安静後に発生する特定のバイタルサイン除外基準は、次のいずれかです。

   • 収縮期血圧 (SBP) <100 または >160 mmHg
   • 拡張期血圧 (DBP) <40 または >95 mmHg
   • 安静時心拍数 (HR) <50 または >100 心拍数 (bpm)

   スクリーニングまたはチェックイン時の ECG パラメーターの特定の除外基準には、次のいずれかが含まれます。

   • フリデリシア補正 QT 間隔 (QTcF) >450 ミリ秒 (msec) の延長
   • QTcF を 340 ミリ秒未満に短縮するか、3 秒以上一時停止します
   • QT延長症候群の家族歴

7. Brilinta® 処方情報に記載されている Brilinta® に対する特定の禁忌、および以下の場合。

   • 頭蓋内出血、活動性出血、チカグレロルまたは製品の成分に対する過敏症またはアレルギー反応の病歴
   • 重度の頭部外傷、頭蓋内腫瘍、動静脈奇形、動脈瘤、または増殖性網膜症の病歴
   • 眼内出血、後腹膜出血、または脊髄出血の病歴
   • スクリーニング後 30 日以内に、低分子量ヘパリンを含む経口または非経口抗凝固薬を服用している
   • スクリーニング後 3 か月以内、またはスクリーニング期間中の任意の時点で、便潜血検査で陽性反応が出た便サンプル
8. 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS; [1日あたり100 mgを超えるASAを含む]）、抗凝固薬、またはランダム化の14日前までに中止できないその他の抗血小板薬（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール、またはシロスタゾールを含む）による慢性治療を受けている。
9. スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）1型または2型抗体の陽性検査結果
10. 強力なシトクロムP450 3A4（CYP3A）阻害剤、治療指数が狭いCYP3A基質、または強力なCYP3A誘導剤を併用した経口またはIV療法で、ランダム化前に少なくとも5半減期以内（10日以上）以内に中止できない場合
11. -治験薬投与前の48時間以内のグレープフルーツまたはグレープフルーツジュース、セビリアオレンジまたはセビリアオレンジ含有製品（マーマレードなど）、またはキサンチン含有製品の摂取
12. プロトコールで特に許可されていない限り、治験薬の初回投与前14日以内の処方薬または市販薬（OTC）。 （許可されている薬剤には、マルチビタミン、パラセタモール[1日あたり2gまで]、および/または慢性安定疾患の治療薬が含まれますが、薬剤および用量が治験薬投与前30日以上安定している場合に限ります）
13. -この研究における治験薬の投与から30日以内、または以前の治験薬の5半減期以内のいずれか長い方以内に、別の治験薬（市販が承認されていない小分子または生物学的化合物として定義される）を投与されている
14. スクリーニングまたはチェックイン時のアルコールまたは乱用薬物の検査結果が陽性である場合
15. -治験薬の注入前24時間以内、または臨床現場に閉じ込められている間に、激しい活動または接触スポーツに参加した
16. 薬物または生物学的治療薬に対する重度または進行中のアレルギー/過敏症の病歴
17. PhaseBio または研究施設の従業員、またはその近親者 (例: 配偶者、両親、兄弟、実子か法的養子かを問わず子供) との関与
18. 以前に PB2452 を投与されていた、またはこの研究の初期コホートで研究薬を投与するためにランダム化されていた