Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD PB2452 u zdravých mladších, starších a starších subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt poskytuje písemný informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
2. Subjektem je muž nebo žena ve věku 18 až 80 let včetně (50 až 80 let pro kohorty 1-2, 18 až 50 let pro kohorty 3-5).
3. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 35 kg/m2 a hmotnost ≥50 kg, ale ≤120 kg včetně.

4. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu. Starší a starší jedinci s chronickým, stabilním a dobře kontrolovaným zdravotním stavem jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení. Některé příklady stabilních a dobře kontrolovaných zdravotních stavů zahrnují, ale nejsou omezeny na:

   • Hypertenze (HTN) kontrolovaná ≤2 antihypertenzivy
   • Diabetes kontrolovaný dietou/cvičením nebo léčený až 2 perorálními léky na diabetes
   • Subjekty s diabetem musí mít při screeningu glykovaný hemoglobin HbA1c ≤8 mg/dl.
   • Mírné zvýšení jaterních enzymů (AST nebo ALT <1,5 x ULN nebo celkový bilirubin <1,2 x ULN)
   • Kontrolovaná hyperlipidémie (definovaná pomocí screeningového LDL lipoproteinu s nízkou hustotou <160 mg/dl)

5. Specifické laboratorní hodnoty při screeningu a check-inu vyžadují:

   • Počet bílých krvinek (WBC), počet krevních destiček, hladina hemoglobinu (Hgb) v normálním rozmezí, jak je definováno klinickou laboratoří
   • Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí, jak je definováno klinickou laboratoří při screeningu
   • Hladina protrombinového času (PT) a parciálního tromboplastinového času (PTT) v normálním rozmezí, jak je definováno klinickou laboratoří
6. Subjekty užívající léky na dobře kontrolované zdravotní stavy musí mít stabilní dávku (což znamená žádné změny v dávce) po dobu alespoň 30 dnů před návštěvou screeningu.
7. Starší a starší jedinci vstupující do studie, kteří již neužívají denně ASA, musí být ochotni začít s denní dávkou 81 mg ASA v den -7 a pokračovat v denním dávkování, dokud nebude poslední dávka podána ráno 1. dne. studii, kteří již užívají ASA denně, bude podáváno 81 mg ASA denně mezi dnem -7 a dnem 1 a musí pozastavit další dávkování ASA až do propuštění z klinického zařízení.

8. Subjekty ve fertilním věku nesmějí být těhotné, kojit nebo plánovat otěhotnění po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku a mít negativní těhotenský test v séru při Screeningu a Check-in. Subjekty ve fertilním věku musí používat 2 účinné metody antikoncepce od 30 dnů před podáním studovaného léku až do konce studie.

   • Mezi účinné metody antikoncepce patří perorální, implantabilní, náplastová nebo injekční hormonální léčba hormonální antikoncepcí, nitroděložní tělísko obsahující hormony, které bylo zavedeno ≥ 2 měsíce před screeningem, houba, bránice nebo cervikální uzávěr se spermicidním gelem nebo krémem pro ženy nebo kondom nebo vasektomie pro mužské subjekty.
   • Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud splnily jedno z těchto kritérií: dokumentace nevratné chirurgické sterilizace (tj. hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie [ne podvázání vejcovodů]) nebo jsou postmenopauzální (definované jako amenorea po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců po ukončení léčby všechny exogenní hormonální léčby a zdokumentovaná hladina plazmatického folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 IU/ml) nebo amenorea po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců.
   • Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodných a účinných antikoncepčních prostředků (např. kondom plus bránice se spermicidem, kondom plus spermicid) během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a zdržet se darování spermatu po dobu ≥90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Obavy, že subjekt nemusí být schopen dodržet studijní postupy a/nebo sledovat, nebo podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie
2. Anamnéza jakékoli akutní nebo chronické zdravotní poruchy, u které se očekává, že sníží očekávanou délku života subjektu
3. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI), jaterního (s výjimkou Gilbertova syndromu) nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že narušuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků
4. Významná renální insuficience, jak ukazuje odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 podle rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
5. Jakékoli CS akutní onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od podání studovaného léku nebo jakýkoli plánovaný chirurgický zákrok, ke kterému dojde během studie (od screeningu až po 28. den [±2 dny] následnou návštěvu)

6. Jakékoli abnormální nálezy CS při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, laboratorních hodnoceních a parametrech EKG zjištěné během Screeningu nebo Check-in. Poznámka: abnormální výsledky mohou být zopakovány pro potvrzení ihned po prvním měření mimo rozsah. Abnormální vitální funkce mohou být v případě potřeby opakovány dvakrát, ihned po prvním abnormálním výsledku a/nebo poté, co subjekt odpočíval alespoň 10 minut.

   Specifická vylučovací kritéria vitálních funkcí vyskytující se po 10 minutách klidu vleže jsou některá z následujících:

   • Systolický krevní tlak (SBP) <100 nebo >160 mm Hg
   • Diastolický krevní tlak (DBP) <40 nebo >95 mm Hg
   • Klidová srdeční frekvence (HR) <50 nebo >100 tepů za minutu (bpm)

   Specifická vylučující kritéria pro parametry EKG při screeningu nebo check-inu zahrnují kterékoli z následujících:

   • Prodloužený interval QT (QTcF) upravený podle Fridericie > 450 milisekund (ms)
   • Zkrácené QTcF <340 ms, nebo pauza >3 sekundy
   • Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu

7. Jakékoli specifické kontraindikace přípravku Brilinta®, jak je popsáno v informacích o předepisování přípravku Brilinta®, a:

   • Anamnéza intrakraniálního krvácení, aktivního krvácení nebo přecitlivělosti nebo alergické reakce na tikagrelor nebo jakoukoli složku přípravku
   • Jakákoli anamnéza těžkého poranění hlavy, intrakraniálního novotvaru, arteriovenózní malformace, aneuryzmatu nebo proliferativní retinopatie
   • Jakákoli anamnéza nitroočního, retroperitoneálního nebo míšního krvácení
   • Užili do 30 dnů od screeningu jakékoli perorální nebo parenterální antikoagulancium, včetně nízkomolekulárního heparinu
   • Test vzorku stolice pozitivní na skrytou krev do 3 měsíců od screeningu nebo kdykoli během screeningového období
8. Chronická léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAIDS; [včetně ASA >100 mg denně]), antikoagulancii nebo jinými protidestičkovými látkami, které nelze vysadit 14 dní před randomizací (včetně klopidogrelu, prasugrelu, tiklopidinu, dipyridamolu nebo cilostazolu)
9. Pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) typu 1 nebo 2 při screeningu
10. Souběžná perorální nebo IV léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A), substráty CYP3A s úzkými terapeutickými indexy nebo silnými induktory CYP3A, kterou nelze před randomizací zastavit během alespoň 5 poločasů, ale ne méně než 10 dnů
11. Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, produktů obsahujících sevillský pomeranč nebo sevillský pomeranč (např. marmeláda) nebo produktů obsahujících xanthin do 48 hodin před podáním studovaného léku
12. Léky na předpis nebo volně prodejné (OTC) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, pokud to protokol výslovně nepovoluje. (Povolené léky zahrnují multivitaminy, paracetamol [až 2 g denně] a/nebo léčbu chronických stabilních onemocnění za předpokladu, že lék a dávka byly stabilní po dobu ≥ 30 dnů před podáním studovaného léku)
13. Obdržel jiný hodnocený lék (definovaný jako malá molekula nebo biologická sloučenina, která nebyla schválena pro uvedení na trh) do 30 dnů od podání studovaného léku v této studii nebo do 5 poločasů předchozího studovaného léku, podle toho, co je delší
14. Pozitivní výsledek testu na alkohol nebo drogy při screeningu nebo check-inu
15. Účastnil se namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů během 24 hodin před infuzí studovaného léku nebo v době, kdy byl omezen na klinickém místě
16. Závažná nebo přetrvávající alergie/přecitlivělost na jakýkoli lék nebo biologickou terapeutickou látku v anamnéze
17. Spolupráce s jakýmkoli zaměstnancem PhaseBio nebo studijního místa nebo jejich blízkými příbuznými (např. manžel, rodiče, sourozenci nebo děti, ať už biologické nebo legálně adoptované)
18. Dříve dostávali PB2452 nebo byli randomizováni k užívání studovaného léku v dřívější kohortě pro tuto studii