Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, PK i PD PB2452 u zdrowych młodszych, starszych i starszych osób

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraża pisemną świadomą zgodę i zgadza się przestrzegać wszystkich wymagań protokołu.
2. Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 80 lat włącznie (od 50 do 80 lat dla kohort 1-2, od 18 do 50 lat dla kohort 3-5).
3. Uczestnik ma wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 35 kg/m2 i wagę ≥50 kg, ale ≤120 kg włącznie, podczas badania przesiewowego.

4. Badacz uważa, że ​​osoba badana jest w dobrym stanie ogólnym, co określono na podstawie wywiadu medycznego, wyników badań laboratoryjnych, pomiarów parametrów życiowych, wyników EKG z 12 odprowadzeń oraz wyników badania fizykalnego podczas badania przesiewowego. Osoby starsze i osoby w podeszłym wieku z przewlekłymi, stabilnymi i dobrze kontrolowanymi schorzeniami kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia. Niektóre przykłady stabilnych i dobrze kontrolowanych schorzeń obejmują między innymi:

   • Nadciśnienie tętnicze (HTN) kontrolowane za pomocą ≤2 leków przeciwnadciśnieniowych
   • Cukrzyca kontrolowana za pomocą diety/ćwiczeń lub leczona maksymalnie 2 doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
   • Pacjenci z cukrzycą muszą mieć poziom hemoglobiny glikowanej HbA1c ≤8 mg/dl podczas badania przesiewowego.
   • Nieznaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT lub AlAT <1,5 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej <1,2 x GGN)
   • Kontrolowana hiperlipidemia (zdefiniowana przy skriningu lipoprotein o małej gęstości LDL <160 mg/dl)

5. Konkretne wartości laboratoryjne włączenia podczas badania przesiewowego i odprawy wymagają:

   • Liczba białych krwinek (WBC), liczba płytek krwi, poziom hemoglobiny (Hgb) w prawidłowym zakresie, zgodnie z definicją laboratorium klinicznego
   • Poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w normalnym zakresie, zgodnie z definicją laboratorium klinicznego w Screening
   • Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieszczą się w prawidłowym zakresie, zgodnie z definicją laboratorium klinicznego
6. Pacjenci przyjmujący leki z powodu dobrze kontrolowanych schorzeń muszą przyjmować stabilną dawkę (co oznacza brak zmian w dawce) przez co najmniej 30 dni przed wizytą przesiewową.
7. Pacjenci w podeszłym wieku włączani do badania, którzy nie przyjmują jeszcze codziennie ASA, muszą być gotowi rozpocząć dzienną dawkę ASA wynoszącą 81 mg w dniu -7 i kontynuować codzienne dawkowanie, aż do podania ostatniej dawki rano dnia 1. uczestniczący w badaniu, którzy już codziennie przyjmują ASA, otrzymają 81 mg ASA dziennie między dniem -7 a dniem 1 i muszą zawiesić dalsze dawkowanie ASA do czasu wypisu z placówki klinicznej.

8. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani planować zajścia w ciążę przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i odprawy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od 30 dni przed podaniem badanego leku do końca badania.

   • Skuteczne metody kontroli urodzeń obejmują doustne, wszczepialne, plastry lub wstrzykiwane hormonalne leczenie antykoncepcyjne, wkładkę wewnątrzmaciczną zawierającą hormony, założoną ≥2 miesiące przed badaniem przesiewowym, gąbkę, diafragmę lub kapturek naszyjkowy z żelem lub kremem plemnikobójczym u pacjentek płci żeńskiej lub prezerwatywa lub wazektomia dla mężczyzn.
   • Uważa się, że kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli spełniły jedno z poniższych kryteriów: udokumentowano nieodwracalną sterylizację chirurgiczną (tj. histerektomię lub obustronne wycięcie jajników [nie podwiązanie jajowodów]) lub są po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez 12 kolejnych miesięcy po zaprzestaniu wszystkie egzogenne terapie hormonalne i udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu >40 j.m./ml) lub brak miesiączki przez 24 kolejne miesiące.
   • Mężczyźni, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich i skutecznych środków antykoncepcji (np. prezerwatywa z diafragmą ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywa z środkiem plemnikobójczym) podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia przez ≥90 dni po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Obawa, że ​​uczestnik może nie być w stanie zastosować się do procedur badania i/lub obserwacji lub, w opinii badacza, uczestnik nie nadaje się do włączenia do badania
2. Historia jakichkolwiek ostrych lub przewlekłych zaburzeń medycznych, które mogą skrócić oczekiwaną długość życia pacjenta
3. Historia lub obecność zaburzeń żołądkowo-jelitowych (GI), wątrobowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta) lub innych schorzeń, o których wiadomo, że zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków
4. Znacząca niewydolność nerek, na co wskazuje oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 zgodnie z równaniem Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
5. Jakakolwiek ostra choroba CS, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku lub jakikolwiek planowany zabieg chirurgiczny, który będzie miał miejsce podczas badania (od badania przesiewowego do dnia 28 [±2 dni] Wizyta kontrolna)

6. Wszelkie nieprawidłowe wyniki CS w badaniu fizykalnym, oznakach życiowych, ocenach laboratoryjnych i parametrach EKG stwierdzone podczas badania przesiewowego lub odprawy. Uwaga: nieprawidłowe wyniki mogą zostać powtórzone w celu potwierdzenia natychmiast po pierwszym pomiarze poza zakresem. W razie potrzeby nieprawidłowe parametry życiowe można powtórzyć dwukrotnie, natychmiast po pierwszym nieprawidłowym wyniku i/lub po tym, jak pacjent odpoczął przez co najmniej 10 minut.

   Specyficzne kryteria wykluczające oznaki życiowe występujące po 10 minutach leżenia na plecach to którekolwiek z poniższych:

   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <100 lub >160 mm Hg
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) <40 lub >95 mm Hg
   • Tętno spoczynkowe (HR) <50 lub >100 uderzeń na minutę (bpm)

   Konkretne kryteria wykluczające dla parametrów EKG podczas badania przesiewowego lub rejestracji obejmują dowolne z poniższych:

   • Wydłużony odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >450 milisekund (ms)
   • Skrócony QTcF <340 ms lub pauza >3 sekundy
   • Wywiad rodzinny zespołu długiego QT

7. Wszelkie szczególne przeciwwskazania do Brilinta®, jak opisano w informacji o przepisywaniu Brilinta® oraz:

   • Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie, czynne krwawienie lub nadwrażliwość lub reakcja alergiczna na tikagrelor lub którykolwiek składnik produktu
   • Każdy ciężki uraz głowy w wywiadzie, nowotwór wewnątrzczaszkowy, malformacja tętniczo-żylna, tętniak lub retinopatia proliferacyjna
   • Jakiekolwiek krwawienie wewnątrzgałkowe, zaotrzewnowe lub rdzeniowe w wywiadzie
   • Przyjąć w ciągu 30 dni od badania przesiewowego jakikolwiek doustny lub pozajelitowy antykoagulant, w tym heparynę drobnocząsteczkową
   • Wynik badania próbki kału na krew utajoną w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub w dowolnym momencie w okresie badania przesiewowego
8. Przewlekłe leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ; [w tym ASA >100 mg na dobę]), lekami przeciwzakrzepowymi lub innymi lekami przeciwpłytkowymi, których nie można odstawić 14 dni przed randomizacją (w tym klopidogrel, prasugrel, tiklopidyna, dipirydamol lub cilostazol)
9. Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) typu 1 lub 2 podczas badania przesiewowego
10. Jednoczesne leczenie doustne lub dożylne silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A), substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym lub silnymi induktorami CYP3A, których nie można przerwać w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania, ale nie mniej niż 10 dni przed randomizacją
11. Spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego, produktów zawierających pomarańczę sewilską lub pomarańczę sewilską (np. marmolady) lub produktów zawierających ksantynę w ciągu 48 godzin przed podaniem badanego leku
12. Leki na receptę lub bez recepty (OTC) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że jest to wyraźnie dozwolone w protokole. (Dozwolone leki obejmują multiwitaminy, paracetamol [do 2 g dziennie] i/lub leczenie przewlekłych, stabilnych chorób, pod warunkiem, że lek i dawka były stabilne przez ≥30 dni przed podaniem badanego leku)
13. Otrzymał inny badany lek (zdefiniowany jako mała cząsteczka lub związek biologiczny, który nie został dopuszczony do obrotu) w ciągu 30 dni od podania badanego leku w tym badaniu lub w ciągu 5 okresów półtrwania poprzedniego badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
14. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu lub narkotyków podczas kontroli lub odprawy
15. Uczestniczył w forsownej aktywności lub sportach kontaktowych w ciągu 24 godzin przed infuzją badanego leku lub podczas przebywania w ośrodku klinicznym
16. Historia ciężkiej lub trwającej alergii/nadwrażliwości na jakikolwiek lek lub biologiczny środek terapeutyczny
17. Zaangażowanie z jakimkolwiek pracownikiem PhaseBio lub ośrodka badawczego lub ich bliskimi krewnymi (np. współmałżonkiem, rodzicami, rodzeństwem lub dziećmi biologicznymi lub prawnie adoptowanymi)
18. Wcześniej otrzymali PB2452 lub zostali zrandomizowani do otrzymywania badanego leku we wcześniejszej kohorcie tego badania