Studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, PK och PD hos PB2452 hos friska yngre, äldre och äldre personer

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen ger skriftligt informerat samtycke och samtycker till att följa alla protokollkrav.
2. Försökspersonen är man eller kvinna mellan 18 och 80 år, inklusive (50 till 80 år för kohorter 1-2, 18 till 50 år för kohorter 3-5).
3. Försökspersonen har ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 18 och 35 kg/m2 och en vikt på ≥50 kg men ≤120 kg, inklusive, vid screening.

4. Försökspersonen anses av utredaren ha god allmän hälsa, vilket fastställs av medicinsk historia, kliniska laboratorietestresultat, mätningar av vitala tecken, 12 avlednings-EKG-resultat och fysiska undersökningsfynd vid screening. Äldre och äldre personer med kroniska, stabila och välkontrollerade medicinska tillstånd är berättigade förutsatt att de uppfyller alla andra inklusions-/exkluderingskriterier. Några exempel på stabila och välkontrollerade medicinska tillstånd inkluderar men är inte begränsade till:

   • Hypertoni (HTN) kontrolleras med ≤2 antihypertensiva läkemedel
   • Diabetes kontrolleras med diet/motion eller behandlas med upp till 2 orala diabetesmediciner
   • Patienter med diabetes måste ha ett glykerat hemoglobin HbA1c ≤8 mg/dL vid screening.
   • Mild förhöjning av leverenzymer (AST eller ALAT <1,5 x ULN eller totalt bilirubin <1,2 x ULN)
   • Kontrollerad hyperlipidemi (definierad med en screening lågdensitetslipoprotein LDL <160 mg/dL)

5. Specifika inkluderande laboratorievärden vid screening och incheckning kräver:

   • Antal vita blodkroppar (WBC), antal blodplättar, hemoglobin (Hgb) nivå inom normalområdet, enligt definitionen av det kliniska laboratoriet
   • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) nivå inom normalområdet, enligt definition av det kliniska laboratoriet vid Screening
   • Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) nivåer inom normalområdet, enligt definitionen av det kliniska laboratoriet
6. Försökspersoner som tar mediciner för välkontrollerade medicinska tillstånd måste ha haft en stabil dos (vilket betyder inga förändringar i dosen) i minst 30 dagar före screeningbesöket.
7. Äldre och äldre försökspersoner som deltar i studien och som inte redan tar daglig ASA måste vara villiga att påbörja en 81 mg daglig dos av ASA på dag -7 och fortsätta daglig dosering tills den sista dosen administreras på morgonen dag 1. Försökspersoner som går in i studie som redan tar ASA dagligen kommer att administreras 81 mg ASA dagligen mellan dag -7 och dag 1 och måste avbryta ytterligare ASA-dosering tills utskrivningen från den kliniska anläggningen.

8. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida, ammande eller planerar att bli gravida under 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och incheckning. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste använda två effektiva preventivmetoder från 30 dagar före administrering av studieläkemedlet till slutet av studien.

   • Effektiva preventivmetoder inkluderar oral, implanterbar, plåster eller injicerbar preventivhormonbehandling, hormoninnehållande intrauterin enhet som har varit på plats ≥2 månader före screening, svamp, membran eller cervikal mössa med spermiedödande gel eller kräm för kvinnliga försökspersoner eller kondom eller vasektomi för manliga försökspersoner.
   • Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de har uppfyllt något av dessa kriterier: dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering (d.v.s. hysterektomi eller bilateral ooforektomi [inte tubal ligering]) eller är postmenopausala (definierad som amenorré under 12 månader i följd efter avslutad behandling alla exogena hormonbehandlingar och dokumenterad plasmafollikelstimulerande hormon (FSH) nivå >40 IE/ml) eller amenorré under 24 månader i följd.
   • Manliga försökspersoner med partners i fertil ålder måste gå med på att använda lämpliga och effektiva preventivmedel (t.ex. kondom plus diafragma med spermiedödande medel, kondom plus spermiedödande medel) under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, och avstå från att donera spermier i ≥90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Oro att försökspersonen inte kan följa studieprocedurer och/eller följa upp, eller, enligt utredarens åsikt, är försökspersonen inte lämplig för inträde i studien
2. Historik om någon akut eller kronisk medicinsk störning som förväntas minska patientens förväntade livslängd
3. Historik eller närvaro av gastrointestinala (GI), lever (med undantag för Gilberts syndrom) eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel
4. Signifikant njurinsufficiens, vilket indikeras av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 enligt ekvationen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
5. Alla akuta CS-sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter administrering av studieläkemedlet eller något planerat kirurgiskt ingrepp som kommer att inträffa under studien (från screening till och med dag 28 [±2 dagar] Uppföljningsbesök)

6. Alla CS onormala fynd vid fysisk undersökning, vitala tecken, laboratoriebedömningar och EKG-parametrar som identifierats under screening eller incheckning. Obs: onormala resultat kan upprepas för bekräftelse omedelbart efter den första mätningen utanför området. Onormala vitala tecken kan upprepas två gånger om det behövs, omedelbart efter det första onormala resultatet och/eller efter att patienten har vilat i minst 10 minuter.

   Specifika uteslutningskriterier för vitala tecken som inträffar efter 10 minuters liggande vila är något av följande:

   • Systoliskt blodtryck (SBP) <100 eller >160 mm Hg
   • Diastoliskt blodtryck (DBP) <40 eller >95 mm Hg
   • Vilopuls (HR) <50 eller >100 slag per minut (bpm)

   Specifika uteslutningskriterier för EKG-parametrar vid screening eller incheckning inkluderar något av följande:

   • Förlängt Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) >450 millisekunder (ms)
   • Förkortad QTcF <340 ms, eller paus >3 sekunder
   • Familjehistoria med långt QT-syndrom

7. Alla specifika kontraindikationer mot Brilinta® som beskrivs i Brilinta® förskrivningsinformation och:

   • Historik med intrakraniell blödning, aktiv blödning eller överkänslighet eller allergisk reaktion mot ticagrelor eller någon komponent i produkten
   • Någon historia av allvarligt huvudtrauma, intrakraniell neoplasm, arteriovenös missbildning, aneurysm eller proliferativ retinopati
   • Någon historia av intraokulär, retroperitoneal eller spinal blödning
   • Har tagit, inom 30 dagar efter screening, något oralt eller parenteralt antikoagulantia, inklusive lågmolekylärt heparin
   • Avföringsprov testar positivt för ockult blod inom 3 månader efter screening eller när som helst under screeningsperioden
8. Får kronisk behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS; [inklusive ASA >100 mg dagligen]), antikoagulantia eller andra trombocythämmande medel som inte kan avbrytas 14 dagar före randomisering (inklusive klopidogrel, prasugrel, tiklopidin, dipyridamol, eller
9. Positivt testresultat för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikropp eller humant immunbristvirus (HIV) typ 1 eller 2 antikroppar vid screening
10. Samtidig oral eller IV-behandling med starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A)-hämmare, CYP3A-substrat med snäva terapeutiska index, eller starka CYP3A-inducerare, som inte kan stoppas inom minst 5 halveringstider, men inte mindre än 10 dagar, före randomisering
11. Konsumtion av grapefrukt eller grapefruktjuice, Sevilla-apelsin eller Sevilla-apelsininnehållande produkter (t.ex. marmelad) eller produkter innehållande xantin inom 48 timmar före dosering med studieläkemedlet
12. Receptbelagda eller över disk (OTC) läkemedel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet om inte specifikt tillåtet enligt protokoll. (Tillåtna mediciner inkluderar multivitaminer, paracetamol [upp till 2g per dag] och/eller behandlingar för kroniska stabila sjukdomar, förutsatt att läkemedlet och dosen har varit stabila i ≥30 dagar före administrering av studieläkemedlet)
13. Har fått ett annat prövningsläkemedel (definierat som en liten molekyl eller biologisk förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 30 dagar efter administreringen av studieläkemedlet i denna studie eller inom 5 halveringstider av det tidigare studieläkemedlet, beroende på vilket som är längst
14. Positivt testresultat för alkohol eller droger vid screening eller incheckning
15. Deltog i ansträngande aktivitet eller kontaktsport inom 24 timmar före infusionen av studieläkemedlet eller när det var instängt på det kliniska stället
16. Historik med allvarlig eller pågående allergi/överkänslighet mot något läkemedel eller biologiskt terapeutiskt medel
17. Engagemang med någon PhaseBio eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar (t.ex. make, föräldrar, syskon eller barn oavsett om de är biologiska eller juridiskt adopterade)
18. Fick tidigare PB2452 eller hade randomiserats för att få studieläkemedel i en tidigare kohort för denna studie