Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacocinética de PB2452 en sujetos sanos jóvenes, mayores y ancianos

Criterios de inclusión:

1. El sujeto proporciona su consentimiento informado por escrito y acepta cumplir con todos los requisitos del protocolo.
2. El sujeto es hombre o mujer entre 18 y 80 años de edad, inclusive (50 a 80 años para las Cohortes 1-2, 18 a 50 años para las Cohortes 3-5).
3. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m2 y un peso de ≥50 kg pero ≤120 kg, inclusive, en la selección.

4. El investigador considera que el sujeto goza de buena salud general, según lo determinado por el historial médico, los resultados de las pruebas de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales, los resultados del ECG de 12 derivaciones y los hallazgos del examen físico en la selección. Los sujetos mayores y de edad avanzada con condiciones médicas crónicas, estables y bien controladas son elegibles siempre que cumplan con todos los demás criterios de inclusión/exclusión. Algunos ejemplos de condiciones médicas estables y bien controladas incluyen pero no se limitan a:

   • Hipertensión (HTA) controlada con ≤2 fármacos antihipertensivos
   • Diabetes controlada con dieta/ejercicio o tratada con hasta 2 medicamentos orales para la diabetes
   • Los sujetos con diabetes deben tener una hemoglobina glicosilada HbA1c ≤8 mg/dl en la selección.
   • Elevación leve de enzimas hepáticas (AST o ALT <1,5 x ULN o bilirrubina total <1,2 x ULN)
   • Hiperlipidemia controlada (definida con un Cribado de lipoproteínas de baja densidad LDL <160 mg/dL)

5. Los valores de laboratorio de inclusión específicos en la selección y el registro requieren:

   • Recuento de glóbulos blancos (WBC), recuento de plaquetas, nivel de hemoglobina (Hgb) dentro del rango normal, según lo definido por el laboratorio clínico
   • Nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal, según lo definido por el laboratorio clínico en la selección
   • Nivel de tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro del rango normal, según lo definido por el laboratorio clínico
6. Los sujetos que toman medicamentos para afecciones médicas bien controladas deben haber recibido una dosis estable (es decir, sin cambios en la dosis) durante al menos 30 días antes de la visita de selección.
7. Los sujetos mayores y de edad avanzada que ingresen al estudio y que aún no estén tomando AAS diarios deben estar dispuestos a comenzar con una dosis diaria de 81 mg de AAS el Día -7 y continuar con la dosificación diaria hasta que se administre la dosis final en la mañana del Día 1. Los sujetos que ingresen al estudio que ya están tomando AAS diariamente se les administrará 81 mg de AAS diariamente entre el Día -7 y el Día 1 y deben suspender las dosis adicionales de AAS hasta que sean dados de alta del centro clínico.

8. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y el registro. Las mujeres en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde 30 días antes de la administración del fármaco del estudio hasta el final del estudio.

   • Los métodos anticonceptivos efectivos incluyen tratamiento hormonal anticonceptivo oral, implantable, parche o inyectable, dispositivo intrauterino que contiene hormonas que ha estado colocado ≥2 meses antes de la selección, esponja, diafragma o capuchón cervical con gel o crema espermicida para mujeres o condón o vasectomía para sujetos masculinos.
   • Se considera que las mujeres no están en edad fértil si han cumplido uno de estos criterios: documentación de esterilización quirúrgica irreversible (es decir, histerectomía u ovariectomía bilateral [no ligadura de trompas]) o son posmenopáusicas (definida como amenorrea durante 12 meses consecutivos después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos y nivel documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en plasma >40 UI/mL) o amenorrea durante 24 meses consecutivos.
   • Los sujetos masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas apropiadas y efectivas (p. ej., condón más diafragma con espermicida, condón más espermicida) durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y abstenerse de donar esperma. durante ≥90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Preocupación de que el sujeto no pueda cumplir con los procedimientos del estudio y/o el seguimiento o, en opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio
2. Antecedentes de cualquier trastorno médico agudo o crónico que se espera que reduzca la esperanza de vida del sujeto.
3. Antecedentes o presencia de trastornos gastrointestinales (GI), hepáticos (con la excepción del síndrome de Gilbert) o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos
4. Insuficiencia renal significativa, según lo indicado por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
5. Cualquier enfermedad aguda CS, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio o cualquier procedimiento quirúrgico planificado que ocurrirá durante el estudio (desde la selección hasta la visita de seguimiento del día 28 [±2 días])

6. Cualquier hallazgo anormal de CS en el examen físico, los signos vitales, las evaluaciones de laboratorio y los parámetros de ECG identificados durante la selección o el registro. Nota: los resultados anormales pueden repetirse para confirmación inmediatamente después de la primera medición fuera de rango. Los signos vitales anormales pueden repetirse dos veces si es necesario, inmediatamente después del primer resultado anormal y/o después de que el sujeto haya descansado durante al menos 10 minutos.

   Los criterios de exclusión de signos vitales específicos que ocurren después de 10 minutos de reposo en decúbito supino son cualquiera de los siguientes:

   • Presión arterial sistólica (PAS) <100 o >160 mm Hg
   • Presión arterial diastólica (PAD) <40 o >95 mm Hg
   • Frecuencia cardíaca en reposo (FC) <50 o >100 latidos por minuto (lpm)

   Los criterios de exclusión específicos para los parámetros de ECG en la selección o el registro incluyen cualquiera de los siguientes:

   • Intervalo QT prolongado corregido por Fridericia (QTcF) >450 milisegundos (mseg)
   • QTcF acortado <340 mseg, o pausa >3 segundos
   • Antecedentes familiares de síndrome de QT largo

7. Cualquier contraindicación específica de Brilinta® como se describe en la información de prescripción de Brilinta® y:

   • Antecedentes de hemorragia intracraneal, sangrado activo o hipersensibilidad o reacción alérgica al ticagrelor o a cualquier componente del producto
   • Cualquier antecedente de traumatismo craneoencefálico grave, neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa, aneurisma o retinopatía proliferativa
   • Cualquier antecedente de hemorragia intraocular, retroperitoneal o espinal
   • Haber tomado, dentro de los 30 días anteriores a la selección, cualquier anticoagulante oral o parenteral, incluida la heparina de bajo peso molecular
   • Muestra de heces con resultado positivo para sangre oculta dentro de los 3 meses posteriores a la selección o en cualquier momento durante el período de selección
8. Reciben tratamiento crónico con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE; [incluido AAS >100 mg diarios]), anticoagulantes u otros agentes antiplaquetarios que no se pueden suspender 14 días antes de la aleatorización (incluidos clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, dipiridamol o cilostazol)
9. Resultado positivo de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) o los anticuerpos del tipo 1 o 2 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
10. Terapia oral o intravenosa concomitante con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A), sustratos de CYP3A con índices terapéuticos estrechos o inductores potentes de CYP3A, que no se pueden suspender en al menos 5 semividas, pero no menos de 10 días, antes de la aleatorización
11. Consumo de toronja o jugo de toronja, naranja de Sevilla o productos que contienen naranja de Sevilla (p. ej., mermelada) o productos que contienen xantina en las 48 horas anteriores a la dosificación con el fármaco del estudio
12. Medicamentos recetados o de venta libre (OTC) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que el protocolo lo permita específicamente. (Los medicamentos permitidos incluyen multivitamínicos, paracetamol [hasta 2 g por día] y/o tratamientos para enfermedades crónicas estables, siempre que el fármaco y la dosis hayan sido estables durante ≥30 días antes de la administración del fármaco del estudio)
13. Ha recibido otro fármaco en investigación (definido como una molécula pequeña o compuesto biológico que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 30 días posteriores a la administración del fármaco del estudio en este estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco del estudio anterior, lo que sea más largo
14. Resultado positivo de la prueba de alcohol o drogas de abuso en la selección o el registro
15. Participó en actividades extenuantes o deportes de contacto dentro de las 24 horas anteriores a la infusión del fármaco del estudio o mientras estuvo confinado en el centro clínico.
16. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o en curso a cualquier fármaco o agente terapéutico biológico
17. Participación con cualquier empleado de PhaseBio o del sitio de estudio o sus parientes cercanos (p. ej., cónyuge, padres, hermanos o hijos, ya sean biológicos o adoptados legalmente)
18. Recibió previamente PB2452 o había sido aleatorizado para recibir el fármaco del estudio en una cohorte anterior para este estudio