Undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, PK og PD af PB2452 hos raske yngre, ældre og ældre forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Emnet giver skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde alle protokolkrav.
2. Forsøgspersonen er mand eller kvinde mellem 18 og 80 år, inklusive (50 til 80 år for kohorter 1-2, 18 til 50 år for kohorter 3-5).
3. Forsøgspersonen har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 35 kg/m2 og en vægt på ≥50 kg, men ≤120 kg inklusive, ved screening.

4. Forsøgspersonen anses af investigator for at have et godt generelt helbred, som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorietestresultater, målinger af vitale tegn, 12 aflednings-EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater ved screening. Ældre og ældre forsøgspersoner med kroniske, stabile og velkontrollerede medicinske tilstande er berettigede, forudsat at de opfylder alle andre inklusions-/udelukkelseskriterier. Nogle eksempler på stabile og velkontrollerede medicinske tilstande omfatter, men er ikke begrænset til:

   • Hypertension (HTN) kontrolleret med ≤2 antihypertensiva
   • Diabetes kontrolleret med diæt/motion eller behandlet med op til 2 orale diabetesmedicin
   • Patienter med diabetes skal have et glykeret hæmoglobin HbA1c ≤8 mg/dL ved screening.
   • Mild forhøjelse af leverenzymer (AST eller ALT <1,5 x ULN eller total bilirubin <1,2 x ULN)
   • Kontrolleret hyperlipidæmi (defineret med en screening af lavdensitetslipoprotein LDL <160 mg/dL)

5. Specifikke inkluderende laboratorieværdier ved screening og check-in kræver:

   • Antal hvide blodlegemer (WBC), antal blodplader, hæmoglobin (Hgb) niveau inden for normalområdet, som defineret af det kliniske laboratorium
   • Thyreoideastimulerende hormon (TSH) niveau inden for normalområdet, som defineret af det kliniske laboratorium ved Screening
   • Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) niveau inden for normalområdet, som defineret af det kliniske laboratorium
6. Forsøgspersoner, der tager medicin mod velkontrollerede medicinske tilstande, skal have været på en stabil dosis (dvs. ingen ændringer i dosis) i mindst 30 dage før screeningsbesøget.
7. Ældre og ældre forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, og som ikke allerede tager daglig ASA, skal være villige til at starte en 81 mg daglig dosis af ASA på dag -7 og fortsætte daglig dosering, indtil den endelige dosis administreres om morgenen på dag 1. Forsøgspersoner, der går ind i undersøgelse, som allerede tager ASA dagligt, vil blive administreret 81 mg ASA dagligt mellem dag -7 og dag 1 og skal suspendere yderligere ASA-dosering indtil udskrivelse fra den kliniske facilitet.

8. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide, ammende eller planlægge at blive gravide i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og have en negativ serumgraviditetstest ved screening og check-in. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal bruge 2 effektive præventionsmetoder fra 30 dage før indgivelse af undersøgelseslægemiddel til slutningen af ​​undersøgelsen.

   • Effektive præventionsmetoder omfatter oral, implanterbar, plaster eller injicerbar svangerskabsforebyggende hormonbehandling, hormonholdig intrauterin enhed, der har været på plads ≥2 måneder før screening, svamp, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende gel eller creme til kvindelige forsøgspersoner eller kondom eller vasektomi til mandlige forsøgspersoner.
   • Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de har opfyldt et af disse kriterier: dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisering (dvs. hysterektomi eller bilateral ooforektomi [ikke tubal ligering]) eller er postmenopausale (defineret som amenoré i 12 på hinanden følgende måneder efter ophør med alle eksogene hormonbehandlinger og dokumenteret plasma follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >40 IE/ml) eller amenoré i 24 på hinanden følgende måneder.
   • Mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende passende og effektive præventionsforanstaltninger (f.eks. kondom plus membran med sæddræbende middel, kondom plus sæddræbende middel) under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og afstå fra at donere sæd. i ≥90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Bekymring om, at forsøgspersonen muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer og/eller opfølgning, eller efter investigators mening er forsøgspersonen ikke egnet til at indgå i undersøgelsen
2. Anamnese med enhver akut eller kronisk medicinsk lidelse, der forventes at reducere den forventede levetid for forsøgspersonen
3. Anamnese eller tilstedeværelse af gastrointestinal (GI), lever (med undtagelse af Gilberts syndrom) eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler
4. Signifikant nyreinsufficiens, som angivet ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 ifølge MDRD-ligningen (Modification of Diet in Renal Disease).
5. Enhver akut CS-sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter administration af undersøgelseslægemidlet eller enhver planlagt kirurgisk procedure, der vil forekomme under undersøgelsen (fra screening til og med dag 28 [±2 dage] opfølgningsbesøg)

6. Eventuelle CS unormale fund i fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorievurderinger og EKG-parametre identificeret under screening eller check-in. Bemærk: unormale resultater kan gentages til bekræftelse umiddelbart efter den første måling uden for området. Unormale vitale tegn kan gentages to gange, hvis det er nødvendigt, umiddelbart efter det første unormale resultat og/eller efter at forsøgspersonen har hvilet i mindst 10 minutter.

   Specifikke kriterier for udelukkelse af vitale tegn, der opstår efter 10 minutters liggende hvile, er en af ​​følgende:

   • Systolisk blodtryk (SBP) <100 eller >160 mm Hg
   • Diastolisk blodtryk (DBP) <40 eller >95 mm Hg
   • Hvilepuls (HR) <50 eller >100 slag i minuttet (bpm)

   Specifikke udelukkelseskriterier for EKG-parametre ved screening eller check-in omfatter et af følgende:

   • Forlænget Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >450 millisekunder (msec)
   • Forkortet QTcF <340 ms, eller pause >3 sekunder
   • Familiehistorie med langt QT-syndrom

7. Enhver specifik kontraindikation for Brilinta® som beskrevet i Brilinta® ordinationsinformationen og:

   • Anamnese med intrakraniel blødning, aktiv blødning eller overfølsomhed eller allergisk reaktion over for ticagrelor eller enhver komponent i produktet
   • Enhver historie med alvorligt hovedtraume, intrakraniel neoplasma, arteriovenøs misdannelse, aneurisme eller proliferativ retinopati
   • Enhver historie med intraokulær, retroperitoneal eller spinal blødning
   • inden for 30 dage efter screening har taget enhver oral eller parenteral antikoagulant, inklusive lavmolekylært heparin
   • Afføringsprøve testet positiv for okkult blod inden for 3 måneder efter screening eller på et hvilket som helst tidspunkt i screeningsperioden
8. Modtager kronisk behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS; [inklusive ASA >100 mg dagligt]), antikoagulantia eller andre trombocythæmmende midler, som ikke kan seponeres 14 dage før randomisering (inklusive clopidogrel, prasugrel, ticlopidin, dipyridamol eller
9. Positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof eller human immundefekt virus (HIV) type 1 eller 2 antistoffer ved screening
10. Samtidig oral eller IV-behandling med stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A)-hæmmere, CYP3A-substrater med snævre terapeutiske indekser eller stærke CYP3A-inducere, som ikke kan stoppes inden for mindst 5 halveringstider, men ikke mindre end 10 dage, før randomisering
11. Indtagelse af grapefrugt- eller grapefrugtjuice, Sevilla-appelsin eller Sevilla-appelsinholdige produkter (f.eks. marmelade) eller xanthinholdige produkter inden for 48 timer før dosering med undersøgelseslægemidlet
12. Receptpligtig eller håndkøbsmedicin (OTC) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre det specifikt er tilladt ifølge protokol. (Tilladte medicin inkluderer multivitaminer, paracetamol [op til 2g pr. dag] og/eller behandlinger for kroniske stabile sygdomme, forudsat at lægemidlet og dosis har været stabile i ≥30 dage før administration af undersøgelseslægemidlet)
13. Har modtaget et andet forsøgslægemiddel (defineret som et lille molekyle eller en biologisk forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 30 dage efter administrationen af ​​forsøgslægemidlet i denne undersøgelse eller inden for 5 halveringstider af det tidligere forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er længst
14. Positivt testresultat for alkohol eller stoffer ved screening eller check-in
15. Deltog i anstrengende aktivitet eller kontaktsport inden for 24 timer før infusionen af ​​studielægemidlet eller mens de var indespærret på det kliniske sted
16. Anamnese med alvorlig eller vedvarende allergi/overfølsomhed over for ethvert lægemiddel eller biologisk terapeutisk middel
17. Involvering med enhver medarbejder på PhaseBio eller studiestedet eller deres nære slægtninge (f.eks. ægtefælle, forældre, søskende eller børn, uanset om de er biologiske eller lovligt adopterede)
18. Modtog tidligere PB2452 eller var blevet randomiseret til at modtage undersøgelseslægemiddel i en tidligere kohorte for denne undersøgelse