Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e PD de PB2452 em indivíduos saudáveis ​​jovens, idosos e idosos

Critério de inclusão:

1. O sujeito fornece consentimento informado por escrito e concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
2. O sujeito é do sexo masculino ou feminino entre 18 e 80 anos de idade, inclusive (50 a 80 anos para as Coortes 1-2, 18 a 50 anos para as Coortes 3-5).
3. O sujeito tem um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 35 kg/m2 e um peso de ≥50 kg, mas ≤120 kg, inclusive, na triagem.

4. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, resultados de testes laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico na triagem. Idosos e idosos com condições médicas crônicas, estáveis ​​e bem controladas são elegíveis desde que atendam a todos os outros critérios de inclusão/exclusão. Alguns exemplos de condições médicas estáveis ​​e bem controladas incluem, entre outros:

   • Hipertensão (HT) controlada com ≤2 medicamentos anti-hipertensivos
   • Diabetes controlado com dieta/exercício ou tratado com até 2 medicamentos orais para diabetes
   • Indivíduos com diabetes devem ter hemoglobina glicada HbA1c ≤ 8 mg/dL na triagem.
   • Elevação leve das enzimas hepáticas (AST ou ALT <1,5 x LSN ou bilirrubina total <1,2 x LSN)
   • Hiperlipidemia controlada (definida com uma triagem de lipoproteína de baixa densidade LDL <160 mg/dL)

5. Valores laboratoriais inclusivos específicos na Triagem e Check-in exigem:

   • Contagem de glóbulos brancos (WBC), contagem de plaquetas, nível de hemoglobina (Hgb) dentro da faixa normal, conforme definido pelo laboratório clínico
   • Nível de hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa normal, conforme definido pelo laboratório clínico na Triagem
   • Nível de tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro da faixa normal, conforme definido pelo laboratório clínico
6. Os indivíduos que tomam medicamentos para condições médicas bem controladas devem estar em uma dose estável (ou seja, sem alterações na dose) por pelo menos 30 dias antes da visita de triagem.
7. Indivíduos mais velhos e idosos entrando no estudo que ainda não estão tomando ASA diariamente devem estar dispostos a iniciar uma dose diária de 81 mg de ASA no Dia -7 e continuar a dosagem diária até que a dose final seja administrada na manhã do Dia 1. Indivíduos que entram no O estudo que já estiver tomando AAS diariamente receberá 81 mg de ASA diariamente entre o Dia -7 e o Dia 1 e deve suspender a dosagem adicional de ASA até a alta da instalação clínica.

8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas, amamentando ou planejando engravidar por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo e ter um teste de gravidez sérico negativo na Triagem e Check-in. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 métodos eficazes de controle de natalidade de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo até o final do estudo.

   • Métodos eficazes de controle de natalidade incluem tratamento hormonal contraceptivo oral, implantável, adesivo ou injetável, dispositivo intrauterino contendo hormônio que tenha sido colocado ≥2 meses antes da triagem, esponja, diafragma ou capuz cervical com gel ou creme espermicida para mulheres ou preservativo ou vasectomia para indivíduos do sexo masculino.
   • As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se preencherem um destes critérios: documentação de esterilização cirúrgica irreversível (ou seja, histerectomia ou ooforectomia bilateral [não laqueadura]) ou pós-menopausa (definida como amenorréia por 12 meses consecutivos após a interrupção da todos os tratamentos hormonais exógenos e nível plasmático documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) >40 UI/mL) ou amenorreia por 24 meses consecutivos.
   • Indivíduos do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem concordar em usar medidas apropriadas e eficazes de contracepção (por exemplo, camisinha mais diafragma com espermicida, camisinha mais espermicida) durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, e abster-se de doar esperma por ≥90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Preocupação de que o sujeito pode ser incapaz de cumprir os procedimentos e/ou acompanhamento do estudo ou, na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo
2. Histórico de qualquer distúrbio médico agudo ou crônico que reduza a expectativa de vida do indivíduo
3. História ou presença de distúrbios gastrointestinais (GI), hepáticos (com exceção da síndrome de Gilbert) ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas
4. Insuficiência renal significativa, conforme indicado pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <30 mL/min/1,73m2 de acordo com a equação Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
5. Qualquer doença aguda de CS, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo ou qualquer procedimento cirúrgico planejado que ocorrerá durante o estudo (desde a triagem até o dia 28 [±2 dias] visita de acompanhamento)

6. Quaisquer achados anormais de CS no exame físico, sinais vitais, avaliações laboratoriais e parâmetros de ECG identificados durante a Triagem ou Check-in. Observação: resultados anormais podem ser repetidos para confirmação imediatamente após a primeira medição fora da faixa. Sinais vitais anormais podem ser repetidos duas vezes se necessário, imediatamente após o primeiro resultado anormal e/ou após o paciente ter descansado por pelo menos 10 minutos.

   Critérios específicos de exclusão de sinais vitais que ocorrem após 10 minutos de repouso supino são qualquer um dos seguintes:

   • Pressão arterial sistólica (PAS) <100 ou >160 mm Hg
   • Pressão arterial diastólica (PAD) <40 ou >95 mm Hg
   • Frequência cardíaca (FC) em repouso <50 ou >100 batimentos por minuto (bpm)

   Critérios de exclusão específicos para parâmetros de ECG na Triagem ou Check-in incluem qualquer um dos seguintes:

   • Intervalo QT prolongado corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 milissegundos (ms)
   • QTcF encurtado <340 ms ou pausa >3 segundos
   • História familiar de síndrome do QT longo

7. Qualquer contra-indicação específica ao Brilinta® conforme descrito nas informações de prescrição do Brilinta® e:

   • História de hemorragia intracraniana, sangramento ativo ou hipersensibilidade ou reação alérgica ao ticagrelor ou a qualquer componente do produto
   • Qualquer história de traumatismo craniano grave, neoplasia intracraniana, malformação arteriovenosa, aneurisma ou retinopatia proliferativa
   • Qualquer história de sangramento intraocular, retroperitoneal ou espinhal
   • Ter tomado, dentro de 30 dias após a triagem, qualquer anticoagulante oral ou parenteral, incluindo heparina de baixo peso molecular
   • Amostra de fezes com teste positivo para sangue oculto dentro de 3 meses após a triagem ou a qualquer momento durante o período de triagem
8. Receber tratamento crônico com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs; [incluindo AAS >100 mg por dia]), anticoagulantes ou outros agentes antiplaquetários que não podem ser descontinuados 14 dias antes da randomização (incluindo clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, dipiridamol ou cilostazol)
9. Resultado do teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipos 1 ou 2 na triagem
10. Terapia oral ou IV concomitante com inibidores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A), substratos CYP3A com índices terapêuticos estreitos ou indutores fortes de CYP3A, que não podem ser interrompidos em pelo menos 5 meias-vidas, mas não menos que 10 dias, antes da randomização
11. Consumo de toranja ou suco de toranja, laranja de Sevilha ou produtos contendo laranja de Sevilha (por exemplo, marmelada) ou produtos contendo xantina dentro de 48 horas antes da dosagem com o medicamento do estudo
12. Medicamentos de prescrição ou de venda livre (OTC) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que especificamente permitido pelo protocolo. (Medicamentos permitidos incluem multivitaminas, paracetamol [até 2g por dia] e/ou tratamentos para doenças crônicas estáveis, desde que o medicamento e a dose estejam estáveis ​​por ≥30 dias antes da administração do medicamento em estudo)
13. Recebeu outro medicamento experimental (definido como uma pequena molécula ou composto biológico que não foi aprovado para comercialização) no prazo de 30 dias após a administração do medicamento do estudo neste estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento do estudo anterior, o que for mais longo
14. Resultado de teste positivo para álcool ou drogas de abuso na Triagem ou Check-in
15. Participou de atividade extenuante ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da infusão do medicamento do estudo ou enquanto confinado no local clínico
16. História de alergia/hipersensibilidade grave ou contínua a qualquer medicamento ou agente terapêutico biológico
17. Envolvimento com qualquer funcionário da PhaseBio ou do local de estudo ou seus parentes próximos (por exemplo, cônjuge, pais, irmãos ou filhos biológicos ou legalmente adotados)
18. Recebeu anteriormente PB2452 ou foi randomizado para receber o medicamento do estudo em uma coorte anterior para este estudo