Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la PK et la PD du PB2452 chez des sujets sains plus jeunes, plus âgés et plus âgés

Critère d'intégration:

1. Le sujet fournit un consentement éclairé écrit et accepte de se conformer à toutes les exigences du protocole.
2. Le sujet est un homme ou une femme âgé de 18 à 80 ans inclus (50 à 80 ans pour les Cohortes 1-2, 18 à 50 ans pour les Cohortes 3-5).
3. Le sujet a un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 35 kg/m2 et un poids ≥ 50 kg mais ≤ 120 kg, inclus, au dépistage.

4. Le sujet est considéré par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les résultats des tests de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique lors du dépistage. Les sujets plus âgés et âgés souffrant de maladies chroniques, stables et bien contrôlées sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les autres critères d'inclusion/exclusion. Voici quelques exemples de conditions médicales stables et bien contrôlées :

   • Hypertension (HTN) contrôlée avec ≤ 2 médicaments antihypertenseurs
   • Diabète contrôlé par un régime/exercice ou traité avec jusqu'à 2 médicaments oraux contre le diabète
   • Les sujets diabétiques doivent avoir une hémoglobine glyquée HbA1c ≤8 mg/dL lors du dépistage.
   • Légère élévation des enzymes hépatiques (AST ou ALT <1,5 x LSN ou bilirubine totale <1,2 x LSN)
   • Hyperlipidémie contrôlée (définie par un dépistage des lipoprotéines de basse densité LDL < 160 mg/dL)

5. Les valeurs de laboratoire d'inclusion spécifiques lors du dépistage et de l'enregistrement nécessitent :

   • Nombre de globules blancs (WBC), nombre de plaquettes, taux d'hémoglobine (Hb) dans la plage normale, telle que définie par le laboratoire clinique
   • Niveau de thyréostimuline (TSH) dans la plage normale, telle que définie par le laboratoire clinique lors du dépistage
   • Niveau de temps de prothrombine (PT) et de temps de thromboplastine partielle (PTT) dans la plage normale, telle que définie par le laboratoire clinique
6. Les sujets prenant des médicaments pour des conditions médicales bien contrôlées doivent avoir reçu une dose stable (c'est-à-dire aucun changement de dose) pendant au moins 30 jours avant la visite de dépistage.
7. Les sujets plus âgés et âgés entrant dans l'étude qui ne prennent pas déjà quotidiennement de l'AAS doivent être disposés à commencer une dose quotidienne de 81 mg d'AAS le jour -7 et à continuer le dosage quotidien jusqu'à ce que la dose finale soit administrée le matin du jour 1. l'étude qui prennent déjà de l'AAS quotidiennement recevront 81 mg d'AAS par jour entre le jour -7 et le jour 1 et doivent suspendre l'administration d'AAS jusqu'à leur sortie de l'établissement clinique.

8. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et de l'enregistrement. Les sujets féminins en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception à partir de 30 jours avant l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude.

   • Les méthodes de contraception efficaces comprennent un traitement hormonal contraceptif oral, implantable, patch ou injectable, un dispositif intra-utérin contenant des hormones qui a été mis en place ≥ 2 mois avant le dépistage, une éponge, un diaphragme ou une cape cervicale avec un gel ou une crème spermicide pour les sujets féminins ou préservatif ou vasectomie pour les hommes.
   • Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles ont rempli l'un des critères suivants : documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible (c. tous les traitements hormonaux exogènes et taux plasmatique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 UI/mL) ou aménorrhée pendant 24 mois consécutifs.
   • Les sujets masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception appropriées et efficaces (par exemple, préservatif plus diaphragme avec spermicide, préservatif plus spermicide) pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et s'abstenir de donner du sperme pendant ≥ 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Préoccupation le sujet peut être incapable de se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi, ou, de l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas apte à entrer dans l'étude
2. Antécédents de tout trouble médical aigu ou chronique susceptible de diminuer l'espérance de vie du sujet
3. Antécédents ou présence de troubles gastro-intestinaux (GI), hépatiques (à l'exception du syndrome de Gilbert) ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments
4. Insuffisance rénale significative, comme indiqué par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 selon l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
5. Toute maladie aiguë CS, procédure médicale / chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude ou toute procédure chirurgicale planifiée qui se produira pendant l'étude (du dépistage au jour 28 [± 2 jours] Visite de suivi)

6. Tout résultat anormal de CS lors de l'examen physique, des signes vitaux, des évaluations de laboratoire et des paramètres ECG identifiés lors du dépistage ou de l'enregistrement. Remarque : les résultats anormaux peuvent être répétés pour confirmation immédiatement après la première mesure hors plage. Les signes vitaux anormaux peuvent être répétés deux fois si nécessaire, immédiatement après le premier résultat anormal et/ou après que le sujet se soit reposé pendant au moins 10 minutes.

   Les critères spécifiques d'exclusion des signes vitaux survenant après 10 minutes de repos en décubitus dorsal sont l'un des suivants :

   • Pression artérielle systolique (PAS) <100 ou >160 mm Hg
   • Pression artérielle diastolique (PAD) <40 ou >95 mm Hg
   • Fréquence cardiaque au repos (FC) <50 ou >100 battements par minute (bpm)

   Les critères d'exclusion spécifiques pour les paramètres ECG lors du dépistage ou de l'enregistrement comprennent l'un des éléments suivants :

   • Intervalle QT prolongé corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec)
   • QTcF raccourci <340 ms, ou pause >3 secondes
   • Antécédents familiaux de syndrome du QT long

7. Toute contre-indication spécifique à Brilinta® telle que décrite dans les informations de prescription de Brilinta® et :

   • Antécédents d'hémorragie intracrânienne, de saignement actif ou d'hypersensibilité ou de réaction allergique au ticagrélor ou à l'un des composants du produit
   • Tout antécédent de traumatisme crânien grave, de néoplasme intracrânien, de malformation artério-veineuse, d'anévrisme ou de rétinopathie proliférative
   • Tout antécédent de saignement intraoculaire, rétropéritonéal ou spinal
   • Avoir pris, dans les 30 jours suivant le dépistage, tout anticoagulant oral ou parentéral, y compris l'héparine de bas poids moléculaire
   • Échantillon de selles testé positif pour le sang occulte dans les 3 mois suivant le dépistage ou à tout moment pendant la période de dépistage
8. Recevoir un traitement chronique avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS ; [y compris l'AAS > 100 mg par jour]), des anticoagulants ou d'autres agents antiplaquettaires qui ne peuvent pas être interrompus 14 jours avant la randomisation (y compris le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole ou le cilostazol)
9. Résultat de test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ou les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de types 1 ou 2 lors du dépistage
10. Traitement concomitant par voie orale ou IV avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A), des substrats du CYP3A avec des indices thérapeutiques étroits ou des inducteurs puissants du CYP3A, qui ne peuvent pas être arrêtés dans au moins 5 demi-vies, mais pas moins de 10 jours, avant la randomisation
11. Consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, de produits contenant de l'orange de Séville ou de l'orange de Séville (par exemple, de la marmelade) ou de produits contenant de la xanthine dans les 48 heures précédant l'administration du médicament à l'étude
12. Médicaments sur ordonnance ou en vente libre (OTC) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, sauf autorisation spécifique du protocole. (Les médicaments autorisés comprennent les multivitamines, le paracétamol [jusqu'à 2 g par jour] et/ou les traitements des maladies chroniques stables, à condition que le médicament et la dose aient été stables pendant ≥ 30 jours avant l'administration du médicament à l'étude)
13. A reçu un autre médicament expérimental (défini comme une petite molécule ou un composé biologique dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 30 jours suivant l'administration du médicament à l'étude dans cette étude ou dans les 5 demi-vies du médicament à l'étude précédent, selon la plus longue
14. Résultat de test positif pour l'alcool ou les drogues d'abus lors du dépistage ou de l'enregistrement
15. Participé à une activité intense ou à des sports de contact dans les 24 heures précédant la perfusion du médicament à l'étude ou alors qu'il était confiné dans le site clinique
16. Antécédents d'allergie/hypersensibilité grave ou en cours à tout médicament ou agent thérapeutique biologique
17. Implication avec tout employé de PhaseBio ou du site d'étude ou leurs proches parents (par exemple, conjoint, parents, frères et sœurs ou enfants, qu'ils soient biologiques ou légalement adoptés)
18. A déjà reçu du PB2452 ou a été randomisé pour recevoir le médicament à l'étude dans une cohorte antérieure pour cette étude