Studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van PB2452 bij gezonde jongere, oudere en oudere proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming en stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten.
2. De proefpersoon is een man of vrouw tussen de 18 en 80 jaar oud (50 tot 80 jaar voor cohorten 1-2, 18 tot 50 jaar voor cohorten 3-5).
3. De proefpersoon heeft bij de screening een body mass index (BMI) tussen 18 en 35 kg/m2 en een gewicht van ≥50 kg maar ≤120 kg.

4. De proefpersoon wordt door de onderzoeker geacht in goede algemene gezondheid te verkeren, zoals bepaald aan de hand van de medische geschiedenis, klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies, 12-lead ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek bij de screening. Oudere en oudere proefpersonen met chronische, stabiele en goed gecontroleerde medische aandoeningen komen in aanmerking, mits ze aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria voldoen. Enkele voorbeelden van stabiele en goed gecontroleerde medische aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   • Hypertensie (HTN) onder controle met ≤2 antihypertensiva
   • Diabetes onder controle met dieet/beweging of behandeld met maximaal 2 orale diabetesmedicatie
   • Proefpersonen met diabetes moeten een geglyceerd hemoglobine HbA1c ≤8 mg/dL hebben bij de screening.
   • Lichte verhoging van leverenzymen (ASAT of ALAT <1,5 x ULN of totaal bilirubine <1,2 x ULN)
   • Gecontroleerde hyperlipidemie (gedefinieerd met een Screening low density lipoprotein LDL <160 mg/dL)

5. Specifieke inclusieve laboratoriumwaarden bij screening en check-in vereisen:

   • Aantal witte bloedcellen (WBC), aantal bloedplaatjes, hemoglobinegehalte (Hgb) binnen normaal bereik, zoals gedefinieerd door het klinisch laboratorium
   • Schildklierstimulerend hormoon (TSH) -niveau binnen normaal bereik, zoals gedefinieerd door het klinische laboratorium bij Screening
   • Niveau protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen normaal bereik, zoals gedefinieerd door het klinisch laboratorium
6. Proefpersonen die medicijnen gebruiken voor goed gecontroleerde medische aandoeningen moeten gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek een stabiele dosis hebben gehad (d.w.z. geen dosisveranderingen).
7. Oudere en bejaarde proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen en die nog niet dagelijks ASA gebruiken, moeten bereid zijn om op dag -7 een dagelijkse dosis van 81 mg ASA te starten en de dagelijkse dosering voort te zetten totdat de laatste dosis op de ochtend van dag 1 wordt toegediend. studie die al dagelijks ASA gebruiken, krijgen dagelijks 81 mg ASA toegediend tussen Dag -7 en Dag 1 en moeten verdere ASA-dosering opschorten tot ontslag uit de klinische faciliteit.

8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en check-in. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 30 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot het einde van het onderzoek twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.

   • Effectieve anticonceptiemethodes omvatten orale, implanteerbare, pleister- of injecteerbare anticonceptieve hormoonbehandeling, hormoonbevattend spiraaltje dat ≥2 maanden voorafgaand aan de screening op zijn plaats is geweest, spons, diafragma of pessarium met zaaddodende gel of crème voor vrouwelijke proefpersonen of condoom of vasectomie voor mannelijke proefpersonen.
   • Vrouwen worden geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze aan een van deze criteria hebben voldaan: documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie (d.w.z. hysterectomie of bilaterale ovariëctomie [geen afbinden van de eileiders]) of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden na stopzetting van de alle exogene hormonale behandelingen, en gedocumenteerde plasmaspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 IE/ml) of amenorroe gedurende 24 opeenvolgende maanden.
   • Mannelijke proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om geschikte en effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken (bijv. condoom plus pessarium met zaaddodend middel, condoom plus zaaddodend middel) tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en zich te onthouden van het doneren van sperma gedurende ≥90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Bezorgdheid dat de proefpersoon mogelijk niet in staat is om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en/of follow-up, of, naar de mening van de onderzoeker, dat de proefpersoon niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek
2. Geschiedenis van een acute of chronische medische aandoening die naar verwachting de levensverwachting van het onderwerp zal verminderen
3. Geschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI), hepatische (met uitzondering van het syndroom van Gilbert), of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort
4. Aanzienlijke nierinsufficiëntie, zoals blijkt uit de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 volgens de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) vergelijking
5. Elke acute CS-ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of elke geplande chirurgische ingreep die tijdens het onderzoek zal plaatsvinden (van screening tot dag 28 [±2 dagen] vervolgbezoek)

6. Alle abnormale CS-bevindingen bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, laboratoriumbeoordelingen en ECG-parameters geïdentificeerd tijdens Screening of Check-in. Opmerking: abnormale resultaten kunnen onmiddellijk na de eerste buiten-bereikmeting ter bevestiging worden herhaald. Abnormale vitale functies kunnen indien nodig twee keer worden herhaald, onmiddellijk na het eerste abnormale resultaat en/of nadat de proefpersoon ten minste 10 minuten heeft gerust.

   Specifieke uitsluitingscriteria voor vitale functies die optreden na 10 minuten rugligging zijn een van de volgende:

   • Systolische bloeddruk (SBP) <100 of >160 mm Hg
   • Diastolische bloeddruk (DBP) <40 of >95 mm Hg
   • Rusthartslag (HR) <50 of >100 slagen per minuut (bpm)

   Specifieke uitsluitingscriteria voor ECG-parameters bij screening of check-in omvatten een van de volgende:

   • Verlengd Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >450 milliseconden (msec)
   • Verkorte QTcF <340 msec, of pauze >3 seconden
   • Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom

7. Elke specifieke contra-indicatie voor Brilinta® zoals beschreven in de Brilinta® voorschrijfinformatie en:

   • Geschiedenis van intracraniële bloeding, actieve bloeding of overgevoeligheid of allergische reactie op ticagrelor of een bestanddeel van het product
   • Elke voorgeschiedenis van ernstig hoofdtrauma, intracraniaal neoplasma, arterioveneuze misvorming, aneurysma of proliferatieve retinopathie
   • Elke voorgeschiedenis van intraoculaire, retroperitoneale of spinale bloedingen
   • Binnen 30 dagen na de screening een oraal of parenteraal antistollingsmiddel hebben ingenomen, inclusief laagmoleculaire heparine
   • Ontlastingstest positief voor occult bloed binnen 3 maanden na screening of op enig moment tijdens de screeningperiode
8. Een chronische behandeling krijgen met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's; [waaronder ASA >100 mg per dag]), anticoagulantia of andere plaatjesaggregatieremmers die 14 dagen voorafgaand aan randomisatie niet kunnen worden stopgezet (waaronder clopidogrel, prasugrel, ticlopidine, dipyridamol of cilostazol)
9. Positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antilichaam tegen hepatitis C-virus (HCV) of antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type 1 of 2 bij screening
10. Gelijktijdige orale of intraveneuze therapie met sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A)-remmers, CYP3A-substraten met nauwe therapeutische indexen of sterke CYP3A-inductoren, die niet kunnen worden gestopt binnen ten minste 5 halfwaardetijden, maar niet minder dan 10 dagen, vóór randomisatie
11. Consumptie van grapefruit of grapefruitsap, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende producten (bijv. marmelade) of xanthinebevattende producten binnen 48 uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Geneesmiddelen op recept of zonder recept (OTC) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij specifiek toegestaan ​​door het protocol. (Toegestane medicatie omvat multivitaminen, paracetamol [tot 2 g per dag] en/of behandelingen voor chronische stabiele ziekten, op voorwaarde dat het geneesmiddel en de dosis gedurende ≥30 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stabiel zijn geweest)
13. Heeft een ander onderzoeksgeneesmiddel gekregen (gedefinieerd als een klein molecuul of biologische verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden van het eerdere onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is
14. Positief testresultaat voor alcohol- of drugsmisbruik bij screening of check-in
15. Deelgenomen aan inspannende activiteiten of contactsporten binnen 24 uur vóór de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens opsluiting op de klinische locatie
16. Geschiedenis van ernstige of aanhoudende allergie/overgevoeligheid voor een geneesmiddel of biologisch therapeutisch middel
17. Betrokkenheid bij een PhaseBio- of studielocatiemedewerker of hun naaste verwanten (bijv. echtgenoot, ouders, broers en zussen of kinderen, hetzij biologisch of wettelijk geadopteerd)
18. Eerder PB2452 ontvangen of gerandomiseerd om studiegeneesmiddel te krijgen in een eerder cohort voor deze studie