Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, PK e PD di PB2452 in soggetti sani giovani, anziani e anziani

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto fornisce il consenso informato scritto e si impegna a rispettare tutti i requisiti del protocollo.
2. Il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra i 18 e gli 80 anni compresi (da 50 a 80 anni per le Coorti 1-2, da 18 a 50 anni per le Coorti 3-5).
3. Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 35 kg/m2 e un peso ≥50 kg ma ≤120 kg, inclusi, allo Screening.

4. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale, come determinato dall'anamnesi, dai risultati dei test di laboratorio clinici, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo Screening. I soggetti anziani e anziani con condizioni mediche croniche, stabili e ben controllate sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione. Alcuni esempi di condizioni mediche stabili e ben controllate includono ma non sono limitati a:

   • Ipertensione (HTN) controllata con ≤2 farmaci antipertensivi
   • Diabete controllato con dieta/esercizio fisico o trattato con un massimo di 2 farmaci per il diabete per via orale
   • I soggetti con diabete devono avere un'emoglobina glicata HbA1c ≤8 mg/dL allo Screening.
   • Lieve aumento degli enzimi epatici (AST o ALT <1,5 x ULN o bilirubina totale <1,2 x ULN)
   • Iperlipidemia controllata (definita con uno screening delle lipoproteine ​​a bassa densità LDL <160 mg/dL)

5. I valori di laboratorio inclusivi specifici allo screening e al check-in richiedono:

   • Conta dei globuli bianchi (WBC), conta delle piastrine, livello di emoglobina (Hgb) entro il range normale, come definito dal laboratorio clinico
   • Livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range normale, come definito dal laboratorio clinico allo Screening
   • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro il range normale, come definito dal laboratorio clinico
6. I soggetti che assumono farmaci per condizioni mediche ben controllate devono aver assunto una dose stabile (ovvero nessuna modifica della dose) per almeno 30 giorni prima della visita di screening.
7. I soggetti più anziani e anziani che entrano nello studio che non stanno già assumendo quotidianamente ASA devono essere disposti a iniziare una dose giornaliera di 81 mg di ASA il giorno -7 e continuare la somministrazione giornaliera fino a quando la dose finale non viene somministrata la mattina del giorno 1. Soggetti che entrano nello studio studio che stanno già assumendo ASA quotidianamente verranno somministrati 81 mg di ASA al giorno tra il giorno -7 e il giorno 1 e dovranno sospendere ulteriori dosi di ASA fino alla dimissione dalla struttura clinica.

8. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al check-in. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare 2 metodi efficaci di controllo delle nascite da 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio fino alla fine dello studio.

   • Metodi di controllo delle nascite efficaci includono trattamento ormonale contraccettivo orale, impiantabile, cerotto o iniettabile, dispositivo intrauterino contenente ormoni che è stato posizionato ≥2 mesi prima dello screening, spugna, diaframma o cappuccio cervicale con gel o crema spermicida per soggetti di sesso femminile o preservativo o vasectomia per i soggetti di sesso maschile.
   • Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se hanno soddisfatto uno di questi criteri: documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile (cioè isterectomia o ovariectomia bilaterale [non legatura delle tube]) o sono in postmenopausa (definita come amenorrea per 12 mesi consecutivi dopo la cessazione della tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 UI/ml) o amenorrea per 24 mesi consecutivi.
   • I soggetti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive appropriate ed efficaci (ad es. Preservativo più diaframma con spermicida, preservativo più spermicida) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e astenersi dal donare sperma per ≥90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Preoccupazione, il soggetto potrebbe non essere in grado di rispettare le procedure dello studio e/o il follow-up, o, secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio
2. Storia di qualsiasi disturbo medico acuto o cronico che dovrebbe ridurre l'aspettativa di vita del soggetto
3. Anamnesi o presenza di disturbi gastrointestinali (GI), epatici (ad eccezione della sindrome di Gilbert) o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci
4. Insufficienza renale significativa, come indicato dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
5. Qualsiasi malattia acuta da CS, procedura medica/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o qualsiasi procedura chirurgica pianificata che si verificherà durante lo studio (dallo screening fino al giorno 28 [±2 giorni] Visita di follow-up)

6. Eventuali risultati anomali di CS all'esame obiettivo, segni vitali, valutazioni di laboratorio e parametri ECG identificati durante lo screening o il check-in. Nota: i risultati anomali possono essere ripetuti per conferma immediatamente dopo la prima misurazione fuori range. Se necessario, i segni vitali anomali possono essere ripetuti due volte, immediatamente dopo il primo risultato anormale e/o dopo che il soggetto ha riposato per almeno 10 minuti.

   I criteri specifici di esclusione dei segni vitali che si verificano dopo 10 minuti di riposo supino sono uno dei seguenti:

   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) <100 o >160 mm Hg
   • Pressione arteriosa diastolica (DBP) <40 o >95 mm Hg
   • Frequenza cardiaca a riposo (FC) <50 o >100 battiti al minuto (bpm)

   I criteri di esclusione specifici per i parametri ECG durante lo screening o il check-in includono uno dei seguenti:

   • Intervallo QT prolungato corretto da Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec)
   • QTcF accorciato <340 msec o pausa >3 secondi
   • Storia familiare di sindrome del QT lungo

7. Qualsiasi controindicazione specifica a Brilinta® come descritto nelle informazioni sulla prescrizione di Brilinta® e:

   • Storia di emorragia intracranica, sanguinamento attivo o ipersensibilità o reazione allergica al ticagrelor o a qualsiasi componente del prodotto
   • Qualsiasi storia di grave trauma cranico, neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa, aneurisma o retinopatia proliferativa
   • Qualsiasi storia di sanguinamento intraoculare, retroperitoneale o spinale
   • Aver assunto, entro 30 giorni dallo screening, qualsiasi anticoagulante orale o parenterale, inclusa l'eparina a basso peso molecolare
   • Test del campione di feci positivo per sangue occulto entro 3 mesi dallo screening o in qualsiasi momento durante il periodo di screening
8. Ricevere un trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS; [incluso ASA >100 mg al giorno]), anticoagulanti o altri agenti antipiastrinici che non possono essere interrotti 14 giorni prima della randomizzazione (inclusi clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, dipiridamolo o cilostazolo)
9. Risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) o per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 o 2 allo screening
10. Terapia orale o endovenosa concomitante con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A), substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti o forti induttori del CYP3A, che non possono essere interrotti entro almeno 5 emivite, ma non meno di 10 giorni, prima della randomizzazione
11. Consumo di pompelmo o succo di pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia (ad es. marmellata) o prodotti contenenti xantina entro 48 ore prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
12. Farmaci da prescrizione o da banco (OTC) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che non sia specificamente consentito dal protocollo. (I farmaci consentiti includono multivitaminici, paracetamolo [fino a 2 g al giorno] e/o trattamenti per malattie croniche stabili, a condizione che il farmaco e la dose siano rimasti stabili per ≥30 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
13. Ha ricevuto un altro farmaco sperimentale (definito come una piccola molecola o composto biologico che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 30 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio in questo studio o entro 5 emivite del precedente farmaco in studio, a seconda di quale sia il più lungo
14. Risultato positivo al test per abuso di alcol o droghe allo Screening o al Check-in
15. - Ha partecipato ad attività faticose o sport di contatto nelle 24 ore precedenti l'infusione del farmaco in studio o mentre era confinato nel centro clinico
16. Storia di allergia/ipersensibilità grave o in corso a qualsiasi farmaco o agente terapeutico biologico
17. Coinvolgimento con qualsiasi dipendente di PhaseBio o del sito di studio o dei loro parenti stretti (ad esempio, coniuge, genitori, fratelli o figli sia biologici che adottati legalmente)
18. Ricevuto in precedenza PB2452 o era stato randomizzato per ricevere il farmaco in studio in una coorte precedente per questo studio