ドキソルビシン関連心不全に対する栄養補助食品スルフォラファンの保護効果

栄養補助食品スルフォラファン (SFN) が、ドキソルビシン (DOX) 化学療法を受けている乳がん患者に安全に投与できるかどうかを判断します。 研究者らは、乳がん患者のDOX心毒性を発症前に検出するためのバイオマーカーを特定し、SFNが乳がんの動物モデルで抗腫瘍活性を維持しながらDOX誘発性の心臓毒性を軽減することを報告しました。 SFN は、さまざまな種類の癌に対する前臨床試験および臨床試験のさまざまな段階にありますが、その安全性と特定されたマーカーに対する効果は、DOX で治療された患者でテストされたことはありません。 スルフォラファンは一般に安全な (GRAS) 化合物として認識されており、この化合物は現在、嚢胞性線維症、COPD、メラノーマ、乳癌、前立腺癌などを含む 61 の異なる臨床試験に参加しています (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=スルフォラファン&pg=1)。 Avmacol Extra Strength (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) は、スルフォラファンが豊富なブロッコリーの種子と芽の抽出物を含む市販の栄養補助食品で、この研究で使用されます。 これは、IND 141682 に基づく治験薬を使用した FDA 規制の試験です。 用量の考慮は、進行中の臨床試験「タバコ関連頭頸部がんの治癒的治療後の患者の口腔粘膜における Avmacol Extra Strength® の効果」(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/) に基づいて行われました。 NCT03268993)。 さらに、Avmacol Extra Strength は、DOX の有害な影響から心臓を保護しようとするアジュバントとしてテストされたことはありません. . したがって、研究者は、DOX 治療を受けた患者の SFN の安全性を評価し、乳がん患者の DOX 心毒性を予防する可能性がある初期臨床試験を行うことを提案しています。

私たちの仮説は、SFN がその抗腫瘍効果に影響を与えることなく、DOX を介した心臓損傷から心臓を保護するというものです。 ここでは、研究者は乳癌の DOX ベースの化学療法と組み合わせて SFN をテストします。研究者は、その安全性、心臓保護特性、および抗がん効果を評価します。 研究者は、患者がいつ DOX に耐えられないかを示すいくつかのバイオマーカーの発現に対する SFN の影響も調べます。

目的 1: SFN の同時投与が心臓を保護し、DOX 化学療法を受けている乳がん患者の毒性や腫瘍反応の低下とは関係がないことを実証します。

研究者らは、DOX 化学療法との併用療法としての SFN の安全性を評価するためのパイロット臨床試験を提案しています。 戦略: DOX 化学療法を処方された最大 70 人の乳癌患者が同意され、DOX 化学療法中に SFN またはプラセボのいずれかを受けるようにランダムに割り当てられます。 このサンプルサイズには、潜在的な減少を考慮して、追加の 10 人の参加者が含まれています。 SFN を受け取る確率は 50-50 です。 患者は、乳がんクリニック（Dr. Jones と Philipovskiy) は TTUHSC/UMC ラボックの Southwest Cancer Center にいます。 心エコー検査による心機能を評価し、プラセボと比較したSFNによるDOX心毒性の実質的な減少の証拠についてアーム間で比較します。 腫瘍サイズも治療群間で比較されます (RECIST 基準に基づく)。 治験責任医師は、治療に伴う症状、がん治療毒性の血液学的パラメーター、および腎機能と肝機能を監視します。 B型ナトリウム利尿ペプチドおよびトロポニンを含む心毒性のマーカーをアッセイするために、血液サンプルが収集されます。

目的 2: SFN が DOX 心毒性の既知のバイオマーカーのレベルを変化させ、SIRT1 および Nrf2 標的遺伝子の発現に影響を与えるかどうかを判断します。

研究者は、SFN に応答して発症前の DOX 心毒性の転写物およびタンパク質バイオマーカーの変化を測定し、SFN が SIRT1 および Nrf2 依存性遺伝子発現を促進するかどうかを判断します。 Nrf2 は特定の解毒酵素をアップレギュレートするため、研究者は心毒性代謝物であるドキソルビシノール (DOXol) の血漿レベルを測定します。 戦略: DOX 化学療法の開始前と各治療サイクルの後に血液を採取して、末梢血単核細胞 (PBMC) を分離し、血漿を調製します。 組織生検の代わりに、PBMC を使用して SIRT1 および Nrf2 活性を調べ、遺伝子発現を標的にします。 マルチプレックス アレイを使用して血漿サイトカイン レベルを測定し、血漿 DOX 代謝物を超高速液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析法で評価します。 これらの実験は、SFNが乳がん患者の非がん組織のSIRT1およびNrf2経路を活性化することを示す最初の証拠を提供します。

影響: これは、乳がん患者の心毒性を軽減するための DOX との併用療法としての SFN の安全性を評価する最初の臨床研究になります。 肯定的な結果は、より大規模なランダム化比較試験を正当化するために使用されます。 被験者は 1:1 の比率で無作為化されます。

研究デザインと手順 研究デザイン。 治験責任医師らは、乳がんと診断され、心疾患の既往がないネオアジュバント化学療法を受けており、臨床ケアの一環として（二次的な副作用の可能性を排除するために）Her-2受容体拮抗薬なしでDOXを受ける予定の、DOX未経験の女性を最大70人含める予定です。 . これらの潜在的な被験者は、SFNとプラセボを比較する無作為化、制御、二重盲検のパイロット研究で採用されます。 この研究は、テキサス工科大学健康科学センターと大学医療センターで実施されます。 この試験は、地元の IRB によって承認され、clinicaltrials.gov に登録されます。 UMC がんセンター薬剤師 Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) は供給業者からプラセボと試験化合物を受け取り、それらを被験者に投与します。

無作為化は、研究対象に対象IDを割り当てることで達成されます。 続いて、(www.randomizer.org) などのランダマイザー ソフトウェアを使用して、被験者 ID のリストに治験薬またはプラセボのいずれかが割り当てられます。 薬剤を調剤する薬剤師は、試験対象または対照対象として割り当てられたステータスに従って試験薬またはプラセボを調剤できるようにするために、患者の身元に関連する研究 ID を認識します。

治験薬とプラセボ。 処理された SFN に富む抽出物は、Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040 からカプレットの形で購入されます。 Nutramax Labs の SFN が豊富なブロッコリースプラウト抽出物または微結晶性セルロース (プラセボ) を含むカプレットが、家庭用冷凍庫に保管するように指示された密閉ボトルで参加者に分配されます。 カプレットのサイズは、約 1000 mg のビタミン C 錠剤 (長さ約 2 cm) のサイズになります。 参加者は、体重に基づいて、二重盲検法で、同一のプラセボまたは SFN カプレットを 12 週間毎日投与されます。および 200 ポンドを超える個人には 4 つのカプレット。 Avmacol Extra Strength またはプラセボは、Dr. Jones と Philipovskiy によって処方され、地元の薬局または TTUHSC/UMC ラボックの研究コーディネーターによって調剤されます。 調査官は、ボランティアが指示どおりに使用したことを確認するために、錠剤の数を数えます. 治験責任医師は、十分に確立された方法で血漿中のスルフォラファン濃度を測定します。 26 薬剤とプラセボは、メーカーベースのガイドラインに基づいて South West Cancer Center 薬局に保管され、ベースライン来院時に各参加者に調剤され、次に DOX 注入来院 1、2、および 3 で調剤されます。患者は、少なくとも禁止的な毒性がない場合、投薬計画の 80% の順守。 遵守は、上述の治療薬レベル（血漿スルフォラファンレベル１２０ｎｇ／ｍｌ）の監視および丸薬数によって監視される。 コンプライアンスが 80% に満たない被験者には、指示どおりにピルを服用することの重要性が指示されますが、次回の訪問でコンプライアンスが 80% 未満であることが示された場合は、研究から除外されます。 参加者が DOX 化学療法の第 4 サイクルを完了する限り、研究者は分析中に研究データを引き続き使用します。 副作用が認められた場合、患者はそのことを研究チームに通知するよう求められ、副作用の重症度に基づいて適切な期間内に評価されます。

SFN は安全な自然分離株です。 上記の用量 (30mg/カプレット) は、意図した治療薬レベルを維持するのに十分であると考えられていますが、シンプルな研究デザインを維持し、薬物毒性の重大な懸念はありません。重大な副作用や毒性のない 25 ～ 80 歳の被験者の -28 週間 (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search)、DOX との併用はありません。

統計学的考察 主要評価項目（DOX 心毒性）およびその他の 2 値アウトカムのデータは、治療群ごとに数および群あたりの比率として要約されます。 プラセボと比較したSFNによるDOX心毒性率の変化は、片側Z検定で評価されます（サンプルサイズの正当化を参照）。 腫瘍サイズ、血漿心臓バイオマーカー、心臓駆出率、DOX 代謝産物レベルは、平均値および標準偏差として治療群および時点ごとに要約され、ボックス プロットおよびプロファイル プロットとしてグラフ化されます。 調査員は、適切なデータ変換を適用できるように、ANOVA 分布の仮定に従います。 各連続変数のデータは、各時点でのANOVAまたはマン・ホイットニー・ウィルコクソンのノンパラメトリック検定を使用して、各時点でのグループ平均の差について分析されます。 これらのテストでは、タイプ II エラーを過度に膨らませることなく多重比較を調整するために、より厳密な alpha = 0.02 の有意水準が採用されます。 被験者が研究から取り下げられた、または何らかの理由で研究を完了しなかった場合、DOX 化学療法治療の 4 回目のサイクルを完了している限り、研究者は分析中に研究データを引き続き使用します。

サンプルサイズの正当化。 被験者の数 (治療群あたり 35 人、合計 70 人、研究者は、このサンプル サイズで対応するいくつかの減少を予想しています) は、DOX 誘発性心機能障害の主要評価項目に基づいており、その率は以前の機関で最近観察されました ( UAMS) は ~25%1 になります。 調査員は、SFN がこれを 5% に減少させると予想しています。 各アームの心毒性率は、アルファ= 0.10で片側プール分散Z検定を介して比較されます。 説明されているように実施されたこのテストの統計的検出力は、十分な統計的検出力があると私たちの研究が一般的に認識されるためには、80%を超える必要があります。 私たちのサンプルサイズは、プラセボアームの25％からSFNアームの5％までのDOX毒性率の予想される20ポイントの減少を検出するために、アルファ10％で83.2％の検出力を持つ片側プール分散Z検定を提供します。

IRB承認の同意書を使用して、各被験者の正式な同意は、その被験者が研究手順に提出される前に取得されます。