Doxorubicin 관련 심장 기능 장애에 대한 영양 보충 Sulforaphane의 보호 효과

독소루비신(DOX) 화학 요법을 받는 유방암 환자에게 영양 보충제 설포라판(SFN)을 투여해도 안전한지 확인하십시오. 연구자들은 유방암 환자에서 DOX 심독성의 사전 증상 검출을 위한 바이오마커를 확인했으며 SFN이 유방암 동물 모델에서 항종양 활성을 유지하면서 DOX 유발 심장 독성을 완화한다고 보고했습니다. SFN은 다양한 유형의 암에 대한 전임상 및 임상 시험의 다양한 단계에 있지만 확인된 마커에 대한 안전성과 효과는 DOX로 치료받은 환자에서 테스트된 적이 없습니다. 설포라판은 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(GRAS) 화합물이며 이 화합물은 현재 낭포성 섬유증, COPD, 흑색종, 유방암 및 전립선암 등을 포함한 61개의 다양한 임상 시험에 있습니다(https://clinicaltrials.gov/ct2/results? 용어=설포라판&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) 설포라판이 풍부한 브로콜리 종자 및 새싹 추출물을 함유한 처방전 없이 구입할 수 있는 식이 보조제를 이 연구에서 사용할 것입니다. 이것은 IND 141682에 따라 시험용 약물을 사용하는 FDA 규제 시험입니다. 용량 고려는 진행 중인 임상 시험 "Effects of Avmacol Extra Strength® in the Oral Mucosa of Patients Follow Curative Treatment for Tobacco-related Head and Neck Cancer"(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). 또한 Avmacol Extra Strength는 DOX의 유해한 영향으로부터 심장을 보호하기 위한 보조제로 테스트된 적이 없습니다. . 따라서 연구자들은 DOX 치료 환자의 SFN 안전성을 평가하고 유방암 환자의 DOX 심장 독성을 예방하기 위한 초기 임상 시험을 제안하고 있습니다.

우리의 가설은 SFN이 항종양 효능에 영향을 미치지 않으면서 DOX 매개 심장 손상으로부터 심장을 보호한다는 것입니다. 여기에서 연구자들은 유방암에 대한 DOX 기반 화학 요법과 함께 SFN을 테스트할 것입니다. 조사관은 안전성, 심장 보호 특성 및 항암 효능을 평가할 것입니다. 조사관은 또한 환자가 DOX를 견딜 수 없는 경우를 나타내는 여러 바이오마커의 발현에 대한 SFN의 효과를 조사할 예정입니다.1 우리의 가설을 테스트하기 위해 조사관은 다음과 같은 특정 목표를 제안합니다.

목표 1: SFN의 병용 투여가 심장을 보호하고 DOX 화학요법을 받는 유방암 환자의 독성 또는 감소된 종양 반응과 관련이 없음을 입증합니다.

연구자들은 DOX 화학 요법과의 공동 치료로서 SFN의 안전성을 평가하기 위한 파일럿 임상 시험을 제안합니다. 전략: DOX 화학요법을 처방받은 최대 70명의 유방암 환자는 동의를 얻은 후 DOX 화학요법 동안 SFN 또는 위약을 받도록 무작위로 배정됩니다. 이 샘플 크기에는 잠재적인 감소를 허용하기 위해 추가로 10명의 참가자가 포함됩니다. SFN을 받을 확률은 50-50입니다. 환자는 유방암 클리닉(Dr. Jones 및 Philipovskiy)는 TTUHSC/UMC Lubbock의 Southwest Cancer Center에 있습니다. 심초음파로 심장 기능을 평가하고 위약과 비교하여 SFN으로 DOX 심독성의 실질적인 감소의 증거에 대해 팔 사이에서 비교합니다. 종양 크기도 치료 아암 사이에서 비교될 것입니다(RECIST 기준에 기초함). 조사관은 치료 긴급 증상, 암 치료 독성의 혈액학적 매개변수, 신장 및 간 기능을 모니터링합니다. 혈액 샘플은 B형 나트륨 이뇨 펩티드 및 트로포닌을 포함하여 심장 독성의 마커를 분석하기 위해 수집됩니다.

목표 2: SFN이 알려진 DOX 심독성 바이오마커의 수준을 변경하고 SIRT1- 및 Nrf2-표적 유전자의 발현에 영향을 미치는지 확인합니다.

조사관은 SFN에 반응하여 전증상 DOX-심장 독성의 전사 및 단백질 바이오마커의 변화를 측정하고 SFN이 SIRT1 및 Nrf2 의존 유전자 발현을 촉진하는지 여부를 결정할 것입니다. Nrf2는 특정 해독 효소를 상향 조절하기 때문에 연구자들은 심장독성 대사물질인 독소루비시놀(DOXol)의 혈장 수준을 측정할 것입니다. 전략: DOX 화학 요법 시작 전과 각 치료 주기 후에 혈액을 채취하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하고 혈장을 준비합니다. 조직 생검 대신 PBMC를 사용하여 SIRT1 및 Nrf2 활성 및 표적 유전자 발현을 검사합니다. 다중 어레이는 혈장 사이토카인 수준을 측정하는 데 사용되며 혈장 DOX 대사산물은 초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법으로 평가됩니다. 이러한 실험은 SFN이 유방암 환자의 비암 조직에서 SIRT1 및 Nrf2 경로를 활성화한다는 것을 나타내는 초기 증거를 제공할 것입니다.

영향: 이것은 유방암 환자의 심장 독성을 완화하기 위한 DOX와의 공동 치료로서 SFN의 안전성을 평가하는 최초의 임상 연구가 될 것입니다. 긍정적인 결과는 더 큰 규모의 무작위 통제 시험을 정당화하는 데 사용될 것입니다. 피험자는 1:1 비율로 무작위 배정됩니다.

연구 설계 및 절차 연구 설계. 연구자들은 사전 심장 질환 없이 신보강 화학요법을 받는 유방암 진단을 받고 임상 치료의 일부로 Her-2 수용체 길항제(2차 부작용의 가능성을 제거하기 위해) 없이 DOX를 받을 최대 70명의 DOX 순진 여성을 포함할 계획입니다. . 이러한 잠재적 피험자는 SFN을 위약과 비교하는 무작위, 통제, 이중 맹검 파일럿 연구에서 모집됩니다. 이 연구는 Texas Tech University Health Sciences Center와 University Medical Center에서 수행됩니다. 시험은 지역 IRB의 승인을 받고 clinicaltrials.gov에 등록됩니다. UMC 암 센터 약사 Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com)은 공급업체로부터 위약과 테스트 화합물을 받아 테스트 대상자에게 분배할 것입니다.

연구 피험자에게 피험자 ID를 할당하여 무작위화를 수행합니다. 피험자 ID 목록은 이후 (www.randomizer.org)와 같은 랜덤화 소프트웨어를 사용하여 연구 약물 또는 위약에 할당됩니다. 의약을 조제하는 약사는 환자 신원과 관련하여 연구 ID를 알고 있어야 테스트 또는 대조군 피험자로서 할당된 상태에 따라 테스트 약물 또는 위약을 조제할 수 있습니다.

연구 약물 및 위약. 처리된 SFN이 풍부한 추출물은 Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040에서 캐플릿 형태로 구입할 수 있습니다. SFN이 풍부한 브로콜리 새싹 추출물 또는 Nutramax Labs의 미정질 셀룰로오스(플라시보)를 함유한 당의정은 가정용 냉동고에 보관하라는 지침과 함께 밀봉된 병에 담겨 참가자들에게 제공됩니다. 캡슐의 크기는 약 1000mg Vit C 알약 크기(길이 약 2cm)입니다. 참가자는 체중을 기준으로 동일한 위약 또는 SFN 캐플릿을 12주 동안 매일 투여하는 이중 맹검 방식으로 투약됩니다. 200lb를 초과하는 개인의 경우 4개의 캐플릿 Avmacol Extra Strength 또는 위약은 Jones 박사와 Philipovskiy가 처방하고 지역 약국 또는 TTUHSC/UMC Lubbock의 연구 코디네이터가 조제합니다. 조사관은 지원자들이 지시대로 사용했는지 확인하기 위해 알약 수를 세게 됩니다. 연구자들은 잘 정립된 방법으로 혈장 내 설포라판 수치를 측정할 것입니다. 26 약물과 위약은 제조업체 기반 지침에 따라 South West Cancer Center 약국에 보관되고 기준선 방문에서 각 참가자에게 제공되며 DOX 주입 방문 1, 2 및 3에서 제공됩니다. 환자는 최소한 금지 독성이 없는 상태에서 약물 요법에 대한 80% 순응도. 위에서 언급한 바와 같이 치료 약물 수준(혈장 설포라판 수준 120ng/ml) 모니터링 및 알약 수를 통해 순응도를 모니터링합니다. 80% 순응도를 충족하지 못하는 피험자의 경우 지시에 따라 약을 복용하는 것의 중요성에 대해 지시를 받지만, 다음 방문에서 순응도가 80% 미만인 경우 연구에서 제외됩니다. 참가자가 DOX 화학 요법 치료의 4주기를 완료하는 한 조사자는 분석 중에 연구 데이터를 계속 사용할 것입니다. 부작용이 발견되면 환자는 연구 팀에 이를 알리도록 요청받을 것이며 부작용의 정도에 따라 적절한 시간 내에 평가될 것입니다.

SFN은 안전한 천연 분리주입니다. 위의 용량(30mg/캐플릿)은 간단한 연구 설계를 유지하고 약물 독성에 대한 심각한 우려 없이 의도된 치료 약물 수준을 유지하는 데 적절한 것으로 간주됩니다. - 25-80세 피험자에서 28주 동안 심각한 부작용이나 독성이 없었지만(https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search) DOX와 절대 병용하지 않았습니다.

통계적 고려 사항 1차 종점(DOX 심독성) 및 기타 이진 결과에 대한 데이터는 치료군별로 치료군당 수와 비율로 요약됩니다. 위약과 비교하여 SFN에서 DOX-심장 독성 비율의 변화는 1면 Z-테스트로 평가됩니다(샘플 크기 타당성 참조). 종양 크기, 혈장 심장 바이오마커, 심장 박출률, DOX 대사물 수준은 평균 및 표준 편차로서 처리 아암 및 시점에 의해 요약되고 박스 플롯 및 프로필 플롯으로 그래프로 표시됩니다. 조사관은 적절한 데이터 변환을 적용할 수 있도록 ANOVA 분포 가정을 준수합니다. 각 연속 변수에 대한 데이터는 각 시점에서 ANOVA 또는 Mann-Whitney-Wilcoxon 비모수 테스트를 사용하여 각 시점에서 그룹 평균의 차이에 대해 분석됩니다. 이러한 테스트는 유형 II 오류를 과도하게 팽창시키지 않고 다중 비교를 조정하기 위해 보다 엄격한 알파 = 0.02 유의 수준을 사용합니다. 연구에서 제외되거나 어떤 이유로든 연구를 완료하지 않은 피험자의 경우 DOX 화학 요법 치료의 4주기를 완료한 한 연구자는 분석 중에 연구 데이터를 계속 사용할 것입니다.

샘플 크기 타당성. 피험자 수(치료 부문당 35명, 총 70명; 연구자들은 이 샘플 크기가 다루는 약간의 감소를 예상함)는 DOX 유발 심장 기능 장애의 1차 종점을 기반으로 하며, 그 비율은 이전 기관에서 최근에 관찰되었습니다. UAMS) ~25%1. 조사관은 SFN이 이를 5%로 감소시킬 것으로 예상합니다. 각 팔에 대한 심장 독성 비율은 알파 = 0.10에서 1면 통합 분산 Z 검정을 통해 비교됩니다. 설명된 대로 수행된 이 테스트의 통계적 검정력은 우리 연구가 일반적으로 적절한 통계 검정력을 가진 것으로 인정받기 위해 80%를 초과해야 합니다. 우리의 표본 크기는 10% 알파에서 83.2%의 검정력으로 단측 풀 분산 Z 검정을 제공하여 위약군에서 25%에서 SFN군에서 5%로 DOX 독성 비율의 예상 20포인트 감소를 감지합니다.

IRB 승인 동의 양식을 사용하여 각 피험자의 공식 동의는 해당 피험자가 연구 절차에 제출되기 전에 얻어집니다.