Sulforafaanin ravintolisän suojaavat vaikutukset doksorubisiiniin liittyvään sydämen toimintahäiriöön

Selvitä, onko ravintolisää sulforafaania (SFN) turvallista antaa rintasyöpäpotilaille, jotka saavat doksorubisiinin (DOX) kemoterapiaa. Tutkijat ovat tunnistaneet biomarkkereita DOX-kardiotoksisuuden presymptomaattiseen havaitsemiseen rintasyöpäpotilailla ja raportoineet, että SFN lievittää DOX:n aiheuttamaa sydäntoksisuutta säilyttäen samalla kasvainten vastaisen aktiivisuuden rintasyövän eläinmallissa. SFN on eri vaiheissa prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa eri syöpätyyppejä vastaan, mutta sen turvallisuutta ja vaikutuksia tunnistettuihin markkereihin ei ole koskaan testattu DOX-hoidetuilla potilailla. Sulforafaani on yleisesti tunnustettu turvalliseksi (GRAS) yhdisteeksi, ja tämä yhdiste on tällä hetkellä 61 eri kliinisessä tutkimuksessa, mukaan lukien kystinen fibroosi, keuhkoahtaumatauti, melanooma, rinta- ja eturauhassyöpä jne. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? termi=sulforafaani&pg=1). Tässä tutkimuksessa käytetään Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) ravintolisää, joka sisältää runsaasti sulforafaania sisältävää parsakaalin siemen- ja ituuutteita. Tämä on FDA:n sääntelemä tutkimus, jossa käytetään IND 141682:n mukaista tutkimuslääkettä. Annosarvioinnit tehtiin meneillään olevan kliinisen tutkimuksen "Avmacol Extra Strength®:n vaikutukset tupakkaan liittyvän pään ja kaulan syövän parantavan hoidon jälkeen potilaiden suun limakalvolle" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/) perusteella. NCT03268993). Lisäksi Avmacol Extra Strengthiä ei ole koskaan testattu adjuvanttina, joka yrittää suojata sydäntä DOX:n haitallisilta vaikutuksilta. . Siksi tutkijat ehdottavat varhaisen kliinisen tutkimuksen tekemistä SFN-turvallisuuden arvioimiseksi DOX-hoidetuilla potilailla ja mahdollisesti DOX-kardiotoksisuuden estämiseksi rintasyöpäpotilailla.

Hypoteesimme on, että SFN suojaa sydäntä DOX-välitteiseltä sydänvauriolta vaikuttamatta sen kasvainten vastaiseen tehokkuuteen. Täällä tutkijat testaavat SFN:ää yhdessä DOX-pohjaisen kemoterapian kanssa rintasyövän varalta; tutkijat arvioivat sen turvallisuutta, sydäntä suojaavia ominaisuuksia ja syöpää ehkäisevää tehoa. Tutkijat tutkivat myös SFN:n vaikutusta useiden biomarkkerien ilmentymiseen, jotka osoittavat, milloin potilas ei siedä DOX:a.1 Hypoteesimme testaamiseksi tutkijat ehdottavat seuraavia erityisiä tavoitteita.

Tavoite 1: Osoita, että SFN:n samanaikainen anto suojaa sydäntä eikä liity toksisuuteen tai vähentyneeseen kasvainvasteeseen rintasyöpäpotilailla, jotka saavat DOX-kemoterapiaa.

Tutkijat ehdottavat kliinistä pilottitutkimusta SFN:n turvallisuuden arvioimiseksi DOX-kemoterapian kanssa käytettävänä yhteishoitona. Strategia: Jopa 70 rintasyöpäpotilasta, joille on määrätty DOX-kemoterapiaa, saa suostumuksensa ja ne satunnaisesti määrätään saamaan joko SFN:ää tai lumelääkettä DOX-kemoterapian aikana. Tämä otoskoko sisältää 10 lisähenkilöä mahdollisen poistumisen mahdollistamiseksi. SFN:n saamisen mahdollisuus on 50-50. Potilaat rekrytoidaan rintasyöpäklinikalta (Dr. Jones ja Philipovskiy) Southwest Cancer Centerissä TTUHSC/UMC Lubbockissa. Sydämen toiminta kaikukardiografialla arvioidaan ja verrataan haarojen välillä todisteiden DOX-kardiotoksisuuden merkittävästä vähenemisestä SFN:llä verrattuna lumelääkkeeseen. Myös kasvaimen kokoa verrataan (RECIST-kriteerien perusteella) hoitoryhmien välillä. Tutkijat seuraavat hoidon aiheuttamia oireita, syöpähoidon toksisuuden hematologisia parametreja sekä munuaisten ja maksan toimintaa. Verinäytteitä kerätään kardiotoksisuuden merkkiaineiden, mukaan lukien B-tyypin natriureettisen peptidin ja troponiinin, määrittämiseksi.

Tavoite 2: Selvitä, muuttaako SFN DOX:n kardiotoksisuuden tunnettujen biomarkkereiden tasoja ja vaikuttaako SIRT1- ja Nrf2-kohdegeenien ilmentymiseen.

Tutkijat mittaavat muutoksia pre-oireisen DOX-kardiotoksisuuden transkripti- ja proteiinibiomarkkereissa vasteena SFN:lle ja määrittävät, edistääkö SFN SIRT1- ja Nrf2-riippuvaista geeniekspressiota. Koska Nrf2 säätelee tiettyjä myrkkyjä poistavia entsyymejä, tutkijat mittaavat kardiotoksisten metaboliittien, doksorubisinolin (DOXol) pitoisuudet plasmassa. Strategia: Veri kerätään ennen DOX-kemoterapian aloittamista ja jokaisen hoitojakson jälkeen perifeerisen veren mononukleaarisolujen (PBMC) eristämiseksi ja plasman valmistamiseksi. Kudosbiopsioiden sijasta PBMC:itä käytetään tutkimaan SIRT1- ja Nrf2-aktiivisuutta ja kohdegeenin ilmentymistä. Plasman sytokiinitasojen mittaamiseen käytetään multipleksejä, ja plasman DOX-metaboliitit arvioidaan ultrakorkealla nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla. Nämä kokeet tarjoavat alustavan todisteen siitä, että SFN aktivoi SIRT1- ja Nrf2-reittejä rintasyöpäpotilaiden ei-syöpäkudoksessa.

Vaikutus: Tämä on ensimmäinen kliininen tutkimus, jossa arvioidaan SFN:n turvallisuutta yhteishoitona DOX:n kanssa kardiotoksisuuden lieventämiseksi rintasyöpäpotilailla. Positiivisia tuloksia käytetään perustelemaan laajempi satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 1:1.

Tutkimuksen suunnittelu ja menettelyt Opintosuunnittelu. Tutkijat aikovat ottaa mukaan jopa 70 aiemmin DOX-hoitoa saamatonta naista, joilla on diagnosoitu rintasyöpä ja jotka saavat neoadjuvanttikemoterapiaa ilman aiempaa sydänsairautta ja jotka saavat DOX-hoitoa ilman Her-2-reseptorin antagonisteja (sekundaaristen sivuvaikutusten mahdollisuuden poistamiseksi) osana kliinistä hoitoaan. . Nämä mahdolliset koehenkilöt rekrytoidaan satunnaistettuun, kontrolloituun, kaksoissokkoutettuun pilottitutkimukseen, jossa verrataan SFN:ää lumelääkkeeseen. Tutkimus suoritetaan Texas Tech University Health Sciences Centerissä ja University Medical Centerissä. Paikallinen IRB hyväksyy kokeen ja rekisteröi sen osoitteessa klinikan.gov. UMC-syöpäkeskuksen apteekkari Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) saa lumelääkkeen ja testiyhdisteen toimittajalta ja jakaa niitä koehenkilöille.

Satunnaistaminen toteutetaan antamalla opiskeluaineelle aihetunnus. Koehenkilöiden tunnisteluettelolle määritetään myöhemmin joko tutkimuslääke tai lumelääke käyttämällä satunnaistusohjelmistoa, kuten (www.randomizer.org). Lääkkeitä jakava apteekkihenkilö tietää tutkimustunnukset suhteessa potilaan henkilöllisyyteen, jotta hän voi jakaa testilääkettä tai lumelääkettä sille määritetyn koe- tai kontrollihenkilöstatuksen mukaisesti.

Tutki huumeita ja plaseboa. Käsitelty runsaasti SFN-uute hankitaan kapseleina Nutramax Laboratories, Inc:ltä. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Myös Nutramax Labsin SFN-rikkaita parsakaalin versouutteita tai mikrokiteistä selluloosaa (plaseboa) sisältävät kapselit toimitetaan osallistujille suljetuissa pulloissa, joissa on ohjeet kotitalouden pakastimeen säilyttämiseen. Kapletin koko on noin 1000 mg:n C-vitamiinipillerin koko (pituus noin 2 cm). Osallistujille annostellaan painon perusteella kaksoissokkomenetelmällä identtisiä lumelääke- tai SFN-kapletteja päivittäisenä annoksena 12 viikon ajan: kaksi kaplettia henkilöille <100 lb., kolme kaplettia henkilöille, jotka painavat 100-200 lb. ja neljä kaplettia yli 200 lb:n henkilöille. Tohtori Jones ja Philipovskiy määräävät Avmacol Extra Strengthin tai lumelääkkeen, ja ne jakavat paikalliset apteekit tai TTUHSC/UMC Lubbockin tutkimuskoordinaattorit. Tutkijat tekevät pillerilaskennan varmistaakseen, että vapaaehtoiset ovat käyttäneet ohjeiden mukaisesti. Tutkijat mittaavat sulforafaanipitoisuuden plasmassa vakiintuneella menetelmällä. 26 Lääke ja lumelääke varastoidaan Lounaissyöpäkeskuksen apteekkiin valmistajakohtaisten ohjeiden mukaisesti ja jaetaan jokaiselle osallistujalle lähtötilanteen käynnillä ja sitten DOX-infuusiokäynneillä 1, 2 ja 3. Potilaiden odotetaan ylläpitävän vähintään 80 %:n noudattaminen lääkitysohjelmassa, ilman estävää toksisuutta. Sitoutumista seurataan yllä mainitulla terapeuttisen lääketason (plasman sulforafaanipitoisuudet 120 ng/ml) seurannalla ja pillerimäärillä. Koehenkilöille, jotka eivät täytä 80 %:n hoitomyöntyvyyttä, heille opastetaan pillereiden ottamisen tärkeys ohjeiden mukaan, mutta jos heidän seuraavalla käynnillään on alle 80 %:n hoitomyöntyvyys, heidät suljetaan pois tutkimuksesta. Niin kauan kuin osallistujat suorittavat 4. DOX-kemoterapiahoitojaksonsa, tutkijat käyttävät edelleen tutkimustietojaan analyysin aikana. Jos sivuvaikutuksia havaitaan, potilasta pyydetään ilmoittamaan niistä tutkimusryhmälle ja hänet arvioidaan sopivan ajan kuluessa sivuvaikutusten vakavuuden perusteella.

SFN on turvallinen luonnollinen isolaatti. Yllä olevia annoksia (30 mg/kapseli) pidetään riittävinä ylläpitämään aiottuja terapeuttisia lääketasoja, säilyttäen samalla yksinkertaisen tutkimussuunnitelman ja ilman merkittävää huolta lääkkeen toksisuudesta. Sitä on käytetty useissa kliinisissä tutkimuksissa annoksilla 2-200 µmol/vrk 2 -28 viikkoa 25–80-vuotiailla koehenkilöillä ilman merkittäviä sivuvaikutuksia tai toksisuutta (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), mutta ei koskaan yhdessä DOX:n kanssa.

Tilastolliset huomiot Ensisijaisen päätetapahtuman (DOX-kardiotoksisuus) ja muiden binaaristen tulosten tiedot kootaan hoitoryhmittäin lukuina ja suhteina haaretta kohti. Muutos DOX-kardiotoksisuuden määrässä SFN:llä verrattuna lumelääkkeeseen arvioidaan yksipuolisella Z-testillä (katso näytteen koon perustelu). Kasvainkoko, plasman sydämen biomarkkerit, sydämen ejektiofraktio, DOX-metaboliitin tasot lasketaan yhteen hoitohaaran ja ajankohdan mukaan keskiarvoina ja standardipoikkeamia ja esitetään graafisesti laatikko- ja profiilikaavioina. Tutkijat noudattavat ANOVA-jakauman oletuksia, jotta asianmukaisia ​​datamuunnoksia voidaan soveltaa. Kunkin jatkuvan muuttujan tiedoista analysoidaan erot ryhmien keskiarvoissa kussakin ajankohdassa ANOVA- tai Mann-Whitney-Wilcoxonin ei-parametrisilla testeillä kullakin aikapisteellä. Näissä testeissä käytetään tiukempaa alfa = 0,02 merkitsevyystasoa sopeutuakseen useisiin vertailuihin ilman liiallista tyypin II virhettä. Tutkijoiden osalta, jotka on poistettu tutkimuksesta tai jotka eivät jostain syystä suorita tutkimusta loppuun, niin kauan kuin he ovat suorittaneet 4. DOX-kemoterapiahoitonsa, tutkijat käyttävät edelleen tutkimustietojaan analyysin aikana.

Otoskoon perustelu. Koehenkilöiden määrä (35 per hoitohaara; yhteensä 70; tutkijat odottavat jonkin verran hankausta, johon tämä otoskoko puuttuu) perustuu ensisijaiseen DOX-indusoituun sydämen toimintahäiriöön, jonka esiintyvyys havaittiin äskettäin edellisessä laitoksessamme ( UAMS) on ~25 %1. Tutkijat odottavat, että SFN laskee tämän 5 prosenttiin. Kunkin haaran kardiotoksisuusasteita verrataan yksipuolisella yhdistetyn varianssin Z-testillä alfa = 0,10. Tämän kuvatulla tavalla suoritetun testin tilastollisen tehon on ylitettävä 80 %, jotta tutkimuksemme tunnustettaisiin yleisesti omaavan riittävän tilastollisen tehon. Otoskokomme tarjoaa yksipuolisen yhdistetyn varianssin Z-testin 83,2 % teholla 10 % alfalla, jotta voidaan havaita odotettu 20 pisteen DOX-toksisuusasteen väheneminen lumelääkeryhmän 25 %:sta SFN-haarassa 5 %:iin.

Jokaiselta koehenkilöltä hankitaan IRB-hyväksyttyä suostumuslomaketta käyttävä virallinen suostumus ennen kuin koehenkilö lähetetään mihinkään tutkimusmenettelyyn.