Ochronne działanie suplementu diety sulforafanu na zaburzenia czynności serca związane z doksorubicyną

Ustalenie, czy suplement diety sulforafan (SFN) można bezpiecznie podawać pacjentom z rakiem piersi poddawanym chemioterapii doksorubicyną (DOX). Badacze zidentyfikowali biomarkery do przedobjawowego wykrywania kardiotoksyczności DOX u pacjentów z rakiem piersi i stwierdzili, że SFN łagodzi kardiotoksyczność wywołaną przez DOX, zachowując jednocześnie swoje działanie przeciwnowotworowe w zwierzęcym modelu raka piersi. SFN znajduje się na różnych etapach badań przedklinicznych i klinicznych przeciwko różnym typom raka, ale jego bezpieczeństwo i wpływ na zidentyfikowane markery nigdy nie zostały przetestowane u pacjentów leczonych DOX. Sulforafan jest ogólnie uznawanym związkiem bezpiecznym (GRAS) i ten związek jest obecnie w 61 różnych badaniach klinicznych, w tym mukowiscydozy, POChP, czerniaka, raka piersi i prostaty itp. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? termin=sulforafan&pg=1). W tym badaniu zostanie wykorzystany Avmacol Extra Strength (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040), dostępny bez recepty suplement diety zawierający ekstrakty z nasion i kiełków brokułów, który jest bogaty w sulforafan. To jest badanie regulowane przez FDA z użyciem eksperymentalnego leku o numerze IND 141682. Rozważania dotyczące dawki dokonano na podstawie trwającego badania klinicznego „Wpływ preparatu Avmacol Extra Strength® na błonę śluzową jamy ustnej pacjentów po wyleczeniu raka głowy i szyi związanego z tytoniem” (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Co więcej, Avmacol Extra Strength nigdy nie był testowany jako adiuwant w celu ochrony serca przed szkodliwym działaniem DOX. . Dlatego badacze proponują przeprowadzenie wczesnej próby klinicznej w celu oceny bezpieczeństwa SFN u pacjentów leczonych DOX i prawdopodobnie zapobiegania kardiotoksyczności DOX u pacjentów z rakiem piersi.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​SFN chroni serce przed uszkodzeniem serca, w którym pośredniczy DOX, bez wpływu na jego skuteczność przeciwnowotworową. Tutaj badacze przetestują SFN w połączeniu z chemioterapią opartą na DOX na raka piersi; badacze ocenią jego bezpieczeństwo, właściwości kardioprotekcyjne i skuteczność przeciwnowotworową. Badacze zbadają również wpływ SFN na ekspresję kilku biomarkerów, które wskazują, kiedy pacjent nie toleruje DOX.1 Aby przetestować naszą hipotezę, badacze proponują następujące cele szczegółowe.

Cel 1: Wykazanie, że jednoczesne podawanie SFN chroni serce i nie wiąże się z toksycznością lub zmniejszoną odpowiedzią nowotworu u pacjentek z rakiem piersi poddawanych chemioterapii DOX.

Badacze proponują pilotażowe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa SFN jako leczenia skojarzonego z chemioterapią DOX. Strategia: Maksymalnie siedemdziesięciu pacjentów z rakiem piersi, którym przepisano chemioterapię DOX, otrzyma zgodę, a następnie zostanie losowo przydzielonych do otrzymywania SFN lub placebo podczas chemioterapii DOX. Ta wielkość próby obejmuje dodatkowych 10 uczestników, aby umożliwić potencjalne osłabienie. Szansa na otrzymanie SFN wynosi 50:50. Pacjentki będą rekrutowane z Kliniki Raka Piersi (dr. Jones i Philipovskiy) w Southwest Cancer Center w TTUHSC/UMC Lubbock. Czynność serca za pomocą echokardiografii zostanie oceniona i porównana między ramionami w celu wykazania znacznego zmniejszenia kardiotoksyczności DOX po zastosowaniu SFN w porównaniu z placebo. Rozmiar guza zostanie również porównany (w oparciu o kryteria RECIST) pomiędzy grupami leczenia. Badacze będą monitorować objawy pojawiające się podczas leczenia, parametry hematologiczne toksyczności terapii przeciwnowotworowej oraz czynność nerek i wątroby. Pobrane zostaną próbki krwi w celu oznaczenia markerów kardiotoksyczności, w tym peptydu natriuretycznego typu B i troponiny.

Cel 2: Określenie, czy SFN zmienia poziomy znanych biomarkerów kardiotoksyczności DOX i wpływa na ekspresję genów docelowych SIRT1 i Nrf2.

Badacze zmierzą zmiany w biomarkerach transkrypcyjnych i białkowych przedobjawowej kardiotoksyczności DOX w odpowiedzi na SFN i określą, czy SFN promuje zależną od SIRT1 i Nrf2 ekspresję genów. Ponieważ Nrf2 reguluje w górę niektóre enzymy detoksykacyjne, badacze będą mierzyć poziomy kardiotoksycznych metabolitów, doksorubicynolu (DOXolu) w osoczu. Strategia: Krew będzie pobierana przed rozpoczęciem chemioterapii DOX i po każdym cyklu leczenia w celu wyizolowania jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) i przygotowania osocza. Zamiast biopsji tkanek, PBMC zostaną użyte do zbadania aktywności SIRT1 i Nrf2 oraz ekspresji genów docelowych. Do pomiaru poziomów cytokin w osoczu zostaną użyte macierze multipleksowe, a metabolity DOX w osoczu zostaną ocenione za pomocą ultrawysokosprawnej chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas. Eksperymenty te dostarczą wstępnych dowodów wskazujących, że SFN aktywuje szlaki SIRT1 i Nrf2 w tkance nienowotworowej pacjentów z rakiem piersi.

Wpływ: Będzie to pierwsze badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo SFN jako leczenia skojarzonego z DOX w celu złagodzenia kardiotoksyczności u pacjentów z rakiem piersi. Pozytywne wyniki zostaną wykorzystane do uzasadnienia większej randomizowanej kontrolowanej próby. Pacjenci zostaną wybrani losowo w stosunku 1:1.

Projekt badania i procedury Projekt badania. Badacze zamierzają włączyć do 70 kobiet nieleczonych wcześniej DOX, u których zdiagnozowano raka piersi, przechodzących chemioterapię neoadiuwantową bez wcześniejszej choroby serca, które otrzymają DOX bez antagonistów receptora Her-2 (w celu wyeliminowania możliwości wystąpienia wtórnych skutków ubocznych) w ramach swojej opieki klinicznej . Ci potencjalni uczestnicy zostaną włączeni do randomizowanego, kontrolowanego badania pilotażowego z podwójnie ślepą próbą, porównującego SFN z placebo. Badanie zostanie przeprowadzone w Texas Tech University Health Sciences Center i University Medical Center. Badanie zostanie zatwierdzone przez nasz lokalny IRB i zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov. Farmaceuta centrum onkologicznego UMC, Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) otrzyma placebo i badany związek od dostawcy i wyda je badanym osobom.

Randomizacja zostanie osiągnięta poprzez przypisanie identyfikatora podmiotu do podmiotu badania. Lista identyfikatorów pacjentów zostanie następnie przypisana do badanego leku lub placebo przy użyciu oprogramowania do randomizacji, takiego jak (www.randomizer.org). Farmaceuta wydający lek będzie znał identyfikatory badania w odniesieniu do tożsamości pacjenta, aby móc wydać badany lek lub placebo zgodnie z przypisanym im statusem jako podmiotu badanego lub kontrolnego.

Badany lek i placebo. Przetworzony ekstrakt bogaty w SFN zostanie zakupiony w postaci kapsułek od Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Kapsułki zawierające bogate w SFN ekstrakty z kiełków brokułów lub celulozę mikrokrystaliczną (placebo), również z Nutramax Labs, zostaną rozdane uczestnikom w zapieczętowanych butelkach z instrukcją przechowywania ich w domowej zamrażarce. Rozmiar kapsułki będzie mniej więcej wielkości pigułki zawierającej 1000 mg witaminy C (około 2 cm długości). Uczestnikom podawano, w oparciu o wagę, w sposób podwójnie ślepy identycznie wyglądające kapsułki placebo lub SFN w dawce dziennej przez 12 tygodni: dwie kapsułki dla osób <100 funtów, trzy kapsułki dla osób 100-200 funtów. i cztery kapsułki dla osób > 200 funtów. Avmacol Extra Strength lub placebo zostaną przepisane przez dr Jonesa i Philipovskiy i będą wydawane przez lokalną aptekę lub koordynatorów badań w TTUHSC/UMC Lubbock. Badacze będą liczyć pigułki, aby upewnić się, że ochotnicy używali ich zgodnie z zaleceniami. Badacze zmierzą poziom sulforafanu w osoczu dobrze znaną metodą. 26 Lek i placebo będą przechowywane w aptece South West Cancer Center zgodnie z wytycznymi producenta i wydawane każdemu uczestnikowi podczas wizyty początkowej, a następnie podczas wizyt infuzyjnych DOX 1, 2 i 3. Oczekuje się, że pacjenci utrzymają co najmniej 80% przestrzeganie schematu leczenia, przy braku zaporowej toksyczności. Przestrzeganie zaleceń będzie monitorowane poprzez monitorowanie poziomu terapeutycznego leku (stężenia sulforafanu w osoczu wynoszące 120 ng/ml), jak wspomniano powyżej, oraz liczenie tabletek. Osoby, które nie osiągną 80% zgodności, zostaną poinstruowane, jak ważne jest przyjmowanie tabletek zgodnie z zaleceniami, ale jeśli ich następna wizyta wykaże mniej niż 80% zgodności, zostaną wycofane z badania. Tak długo, jak uczestnicy ukończą 4. cykl chemioterapii DOX, badacze będą nadal wykorzystywać dane z badania podczas analizy. Jeśli zostaną zauważone działania niepożądane, pacjent zostanie poproszony o powiadomienie o tym zespołu badawczego i zostanie oceniony w odpowiednich ramach czasowych w oparciu o nasilenie działań niepożądanych.

SFN to bezpieczny naturalny izolat. Powyższe dawki (30 mg/kapsułkę) uważa się za wystarczające do utrzymania zamierzonych poziomów terapeutycznych leku, przy zachowaniu prostego projektu badania i bez istotnych obaw o toksyczność leku. Stosowano go w kilku badaniach klinicznych w dawkach od 2 do 200 µmol/dzień przez 2 -28 tygodni u osób w wieku 25-80 lat bez znaczących skutków ubocznych lub toksyczności (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), ale nigdy w połączeniu z DOX.

Kwestie statystyczne Dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego (kardiotoksyczność DOX) i innych wyników binarnych zostaną podsumowane według ramienia leczenia jako liczba i odsetek na ramię. Zmiana wskaźnika kardiotoksyczności DOX po zastosowaniu SFN w porównaniu z placebo zostanie oceniona za pomocą jednostronnego testu Z (patrz uzasadnienie wielkości próbki). Rozmiar guza, biomarkery sercowe w osoczu, frakcja wyrzutowa serca, poziomy metabolitów DOX zostaną podsumowane według ramienia leczenia i punktu czasowego jako średnie i odchylenia standardowe oraz przedstawione na wykresach jako wykresy pudełkowe i wykresy profilu. Badacze będą przestrzegać założeń rozkładu ANOVA, aby można było zastosować odpowiednie przekształcenia danych. Dane dla każdej zmiennej ciągłej będą analizowane pod kątem różnic w średnich grupowych w każdym punkcie czasowym za pomocą testów nieparametrycznych ANOVA lub Manna-Whitneya-Wilcoxona w każdym punkcie czasowym. Testy te będą wykorzystywać bardziej rygorystyczny poziom istotności alfa = 0,02, aby dostosować się do wielokrotnych porównań bez nadmiernego zawyżania błędu typu II. W przypadku pacjentów wycofanych z badania lub nieukończonych z jakiegokolwiek powodu, o ile ukończyli 4. cykl chemioterapii DOX, badacze będą nadal wykorzystywać dane z badania podczas analizy.

Uzasadnienie wielkości próby. Liczba pacjentów (35 na ramię leczenia; łącznie 70; badacze spodziewają się pewnego wyniszczenia, do którego odnosi się ta wielkość próby) jest oparta na pierwszorzędowym punkcie końcowym dysfunkcji serca wywołanej przez DOX, której częstość obserwowano ostatnio w naszej poprzedniej instytucji ( UAMS) na ~25%1. Badacze spodziewają się, że SFN zmniejszy to do 5%. Wskaźniki kardiotoksyczności dla każdego ramienia zostaną porównane za pomocą jednostronnego testu Z zbiorczej wariancji przy alfa = 0,10. Moc statystyczna tego testu, przeprowadzonego zgodnie z opisem, musi przekraczać 80%, aby nasze badanie zostało ogólnie uznane za posiadające odpowiednią moc statystyczną. Nasza wielkość próby zapewnia jednostronny test Z z pulą wariancji z mocą 83,2% przy 10% alfa, aby wykryć oczekiwany 20-punktowy spadek wskaźników toksyczności DOX z 25% w ramieniu placebo do 5% w ramieniu SFN.

Formalna zgoda każdego uczestnika, przy użyciu zatwierdzonego przez IRB formularza zgody, zostanie uzyskana przed poddaniem tego uczestnika jakiejkolwiek procedurze badawczej.