Beskyttende effekter av kosttilskuddet Sulforaphane på doksorubicin-assosiert hjertedysfunksjon

Finn ut om kosttilskudd sulforaphane (SFN) er trygt å administrere til brystkreftpasienter som gjennomgår doksorubicin (DOX) kjemoterapi. Etterforskerne har identifisert biomarkører for presymptomatisk påvisning av DOX-kardiotoksisitet hos brystkreftpasienter og rapportert at SFN lindrer DOX-indusert hjertetoksisitet samtidig som den opprettholder antitumoraktiviteten i en dyremodell av brystkreft. SFN er i ulike stadier av prekliniske og kliniske studier mot ulike typer kreft, men sikkerheten og effekten på identifiserte markører har aldri blitt testet hos pasienter behandlet med DOX. Sulforaphane er en generelt anerkjent som en sikker (GRAS) forbindelse, og denne forbindelsen er for tiden i 61 forskjellige kliniske studier, inkludert cystisk fibrose, KOLS, melanom, bryst- og prostatakreft osv. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=sulforafan&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) et reseptfritt kosttilskudd som inneholder brokkolifrø- og spireekstrakter som er rike på sulforafan, vil bli brukt i denne studien. Dette er en FDA-regulert studie som bruker et undersøkelsesmedisin under IND 141682. Doseoverveielser ble gjort på grunnlag av den pågående kliniske studien "Effects of Avmacol Extra Strength® in the Oral Mucosa of Pasients Following Curative Treatment for Tobacco-relatert Hode- og Halskreft" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Videre har Avmacol Extra Strength aldri blitt testet som en adjuvans for å prøve å beskytte hjertet mot DOXs skadelige effekter. . Derfor foreslår etterforskerne å gjøre en tidlig-klinisk studie for å vurdere SFN-sikkerhet hos DOX-behandlede pasienter og muligens forhindre DOX-kardiotoksisitet hos brystkreftpasienter.

Vår hypotese er at SFN beskytter hjertet mot DOX-mediert hjerteskade uten å påvirke dets antitumoreffekt. Her skal etterforskerne teste SFN i kombinasjon med DOX-basert kjemoterapi for brystkreft; etterforskerne vil vurdere dens sikkerhet, kardio-beskyttende egenskaper og anti-kreft effekt. Etterforskerne vil også undersøke effekten av SFN på uttrykket av flere biomarkører som indikerer når en pasient ikke kan tolerere DOX.1 For å teste hypotesen vår foreslår etterforskerne følgende spesifikke mål.

Mål 1: Demonstrere at samtidig administrering av SFN beskytter hjertet og ikke er assosiert med toksisitet eller redusert tumorrespons hos brystkreftpasienter som gjennomgår DOX-kjemoterapi.

Etterforskerne foreslår en klinisk pilotstudie for å vurdere sikkerheten til SFN som en samtidig behandling med DOX-kjemoterapi. Strategi: Opptil sytti brystkreftpasienter som er foreskrevet DOX-kjemoterapi vil bli gitt samtykke og deretter tilfeldig tildelt enten SFN eller placebo under DOX-kjemoterapi. Denne prøvestørrelsen inkluderer ytterligere 10 deltakere for å tillate potensiell avgang. Det vil være en 50-50 sjanse for å motta SFN. Pasientene vil bli rekruttert fra brystkreftklinikken (Dr. Jones og Philipovskiy) i Southwest Cancer Center ved TTUHSC/UMC Lubbock. Hjertefunksjon med ekkokardiografi vil bli vurdert og sammenlignet mellom armene for bevis på substansiell reduksjon i DOX kardiotoksisitet med SFN sammenlignet med placebo. Tumorstørrelse vil også sammenlignes (basert på RECIST-kriterier) mellom behandlingsarmene. Etterforskerne vil overvåke behandlingssymptomer, hematologiske parametere for toksisitet for kreftterapi og nyre- og leverfunksjon. Blodprøver vil bli samlet for å analysere markører for kardiotoksisitet, inkludert B-type natriuretisk peptid og troponin.

Mål 2: Bestem om SFN endrer nivåene av kjente biomarkører for DOX kardiotoksisitet og påvirker uttrykket av SIRT1- og Nrf2-målgener.

Etterforskerne vil måle endringer i transkript og proteinbiomarkører av presymptomatisk DOX-kardiotoksisitet som respons på SFN, og vil avgjøre om SFN fremmer SIRT1- og Nrf2-avhengig genuttrykk. Fordi Nrf2 oppregulerer visse avgiftende enzymer, vil etterforskerne måle plasmanivåene av kardiotoksiske metabolitter, doksorubicinol (DOXol). Strategi: Blod vil bli samlet inn før starten av DOX kjemoterapi og etter hver behandlingssyklus for å isolere perifere mononukleære blodceller (PBMC) og klargjøre plasma. I stedet for vevsbiopsier vil PBMC-er bli brukt til å undersøke SIRT1- og Nrf2-aktivitet og målgenuttrykk. Multiplex arrays vil bli brukt til å måle plasmacytokinnivåer, og plasma DOX-metabolitter vil bli vurdert med ultrahøy ytelse væskekromatografi-tandem massespektrometri. Disse eksperimentene vil gi innledende bevis som indikerer at SFN aktiverer SIRT1- og Nrf2-veier i ikke-kreftvev hos brystkreftpasienter.

Effekt: Dette vil være den første kliniske studien for å vurdere sikkerheten til SFN som en samtidig behandling med DOX for å dempe kardiotoksisitet hos brystkreftpasienter. Positive funn vil bli brukt for å rettferdiggjøre en større randomisert kontrollert studie. Forsøkspersoner vil bli randomisert i forholdet 1:1.

Studiedesign og prosedyrer Studiedesign. Etterforskerne har til hensikt å inkludere opptil 70 DOX-naive kvinner diagnostisert med brystkreft som gjennomgår neoadjuvant kjemoterapi uten tidligere hjertesykdom og som vil motta DOX uten Her-2-reseptorantagonister (for å eliminere muligheten for sekundære bivirkninger) som en del av deres kliniske behandling . Disse potensielle forsøkspersonene vil bli rekruttert i en randomisert, kontrollert, dobbeltblindet pilotstudie som sammenligner SFN med placebo. Studien vil bli utført ved Texas Tech University Health Sciences Center og University Medical Center. Forsøket vil bli godkjent av vår lokale IRB og registrert på clinicaltrials.gov. UMC kreftsenter farmasøyt Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) vil motta placebo og testforbindelse fra leverandøren og vil dispensere dem til testpersoner.

Randomisering oppnås ved tildeling av fag-ID til studieemnet. Listen over emne-ID-er vil deretter bli tildelt enten studiemedisin eller placebo ved hjelp av en randomizer-programvare som (www.randomizer.org). Farmasøyten som utleverer medisinen vil være klar over studie-ID-ene i forhold til pasientens identitet, for å kunne dispensere testmedikamentet eller placeboen i henhold til deres tildelte status som test- eller kontrollpersoner.

Studer medikament og placebo. Bearbeidet SFN-rikt ekstrakt vil bli kjøpt i form av kapsler fra Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Kapletter som inneholder SFN-rike brokkolispireekstrakter eller mikrokrystallinsk cellulose (placebo) også fra Nutramax Labs vil bli delt ut til deltakerne i forseglede flasker med instruksjoner for å oppbevare dem i en husholdningsfryser. Størrelsen på kapselen vil være omtrent på størrelse med en 1000 mg Vit C-pille (ca. 2 cm lang). Deltakerne vil bli dosert, basert på vekt, på en dobbeltblind måte med identiske placebo- eller SFN-kapsler i en daglig dose i 12 uker av: to kapsler for individer <100 lb., tre caplets for individer 100-200 lb. og fire kapsler for individer >200 lb. Avmacol Extra Strength eller placebo vil bli foreskrevet av Dr. Jones og Philipovskiy og vil bli utlevert av lokale apotek eller studiekoordinatorer ved TTUHSC/UMC Lubbock. Etterforskerne vil gjøre pilletellinger for å sikre at frivillige har brukt som anvist. Etterforskerne vil måle Sulforaphane-nivået i plasma ved hjelp av veletablert metode. 26 Legemidlet og placeboet vil bli lagret på South West Cancer Center-apoteket basert på produsentbaserte retningslinjer og utlevert til hver deltaker ved deres baseline-besøk, deretter ved DOX-infusjonsbesøk 1, 2 og 3. Pasienter forventes å opprettholde minst en 80 % overholdelse av medisineringsregimet, i fravær av prohibitiv toksisitet. Overholdelse vil bli overvåket gjennom terapeutisk medikamentnivå (plasmasulforafannivåer på 120 ng/ml) overvåking som nevnt ovenfor og antall pille. For forsøkspersoner som ikke oppfyller 80 % samsvar, vil de bli instruert om viktigheten av å ta pillene som anvist, men hvis neste besøk viser mindre enn 80 % samsvar, vil de bli trukket fra studien. Så lenge deltakerne fullfører sin 4. syklus med DOX-kjemoterapibehandling, vil etterforskerne fortsatt bruke studiedataene sine under analysen. Hvis det registreres bivirkninger, vil pasienten bli bedt om å varsle studieteamet om det samme og vil bli evaluert innen en passende tidsramme basert på alvorlighetsgraden av bivirkningene.

SFN er et trygt naturlig isolat. Over doser (30 mg/kapsel) anses som tilstrekkelige for å opprettholde tiltenkte terapeutiske medikamentnivåer, samtidig som det opprettholdes et enkelt studiedesign og uten vesentlige bekymringer for legemiddeltoksisitet. Det har blitt brukt i flere kliniske studier fra doser fra 2-200 µmol/dag i 2 -28 uker hos 25-80 år gamle forsøkspersoner uten signifikante bivirkninger eller toksisitet (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), men aldri i kombinasjon med DOX.

Statistiske vurderinger Data for det primære endepunktet (DOX kardiotoksisitet) og andre binære utfall vil bli oppsummert etter behandlingsarm som antall og andel per arm. Endringen i DOX-kardiotoksisitetsrate med SFN sammenlignet med placebo vil bli vurdert med en 1-sidig Z-test (se begrunnelse for prøvestørrelse). Tumorstørrelse, plasma-hjertebiomarkører, kardial ejeksjonsfraksjon, DOX-metabolittnivåer vil bli oppsummert etter behandlingsarm og tidspunkt som gjennomsnitt og standardavvik og grafisk som boksplott og profilplott. Etterforskerne vil følge ANOVAs distribusjonsforutsetninger slik at passende datatransformasjoner kan brukes. Data for hver kontinuerlig variabel vil bli analysert for forskjeller i gruppegjennomsnitt på hvert tidspunkt med ANOVA eller Mann-Whitney-Wilcoxon ikke-parametriske tester på hvert tidspunkt. Disse testene vil bruke et strengere alfa = 0,02 signifikansnivå for å justere for flere sammenligninger uten å overoppblåse type II-feil. For personer som har trukket seg fra studien eller ikke fullfører studien av en eller annen grunn, så lenge de fullførte sin 4. syklus med DOX-kjemoterapibehandling, vil etterforskerne fortsatt bruke studiedataene sine under analysen.

Begrunnelse for prøvestørrelse. Antall forsøkspersoner (35 per behandlingsarm; totalt 70; etterforskerne forventer noe slitasje, som denne prøvestørrelsen adresserer) er basert på det primære endepunktet for DOX-indusert hjertedysfunksjon, hvis frekvens nylig ble observert ved vår forrige institusjon ( UAMS) til å være ~25 %1. Etterforskerne forventer at SFN vil redusere dette til 5 %. Kardiotoksisitetsratene for hver arm vil bli sammenlignet via 1-sidig pooled-variance Z-test ved en alfa = 0,10. Den statistiske kraften til denne testen, utført som beskrevet, må overstige 80 % for at vår studie skal bli generelt anerkjent som å ha tilstrekkelig statistisk kraft. Vår prøvestørrelse gir den 1-sidige pooled-variance Z-testen med 83,2 % kraft ved 10 % alfa for å oppdage den forventede 20-punkts reduksjonen i DOX-toksisitetsrater fra 25 % i placebo-armen til 5 % i SFN-armen.

Det formelle samtykket fra hvert fag, ved å bruke det IRB-godkjente samtykkeskjemaet, vil bli innhentet før det emnet sendes inn til en studieprosedyre.