Effetti protettivi dell'integratore alimentare sulforafano sulla disfunzione cardiaca associata alla doxorubicina

Determinare se il supplemento nutrizionale sulforafano (SFN) è sicuro da somministrare a pazienti con carcinoma mammario sottoposti a chemioterapia con doxorubicina (DOX). I ricercatori hanno identificato i biomarcatori per il rilevamento presintomatico della cardiotossicità da DOX nei pazienti con carcinoma mammario e hanno riferito che SFN allevia la tossicità cardiaca indotta da DOX pur mantenendo la sua attività antitumorale in un modello animale di carcinoma mammario. SFN è in varie fasi di studi preclinici e clinici contro diversi tipi di cancro, ma la sua sicurezza e gli effetti sui marcatori identificati non sono mai stati testati nei pazienti trattati con DOX. Il sulforafano è un composto generalmente riconosciuto come sicuro (GRAS) e questo composto è attualmente in 61 diversi studi clinici tra cui fibrosi cistica, BPCO, melanoma, cancro al seno e alla prostata ecc. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=sulforafano&pg=1). In questo studio verrà utilizzato Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) un integratore alimentare da banco contenente semi di broccoli ed estratti di germogli ricchi di sulforafano. Questo è uno studio regolamentato dalla FDA che utilizza un farmaco sperimentale sotto IND 141682. Le considerazioni sulla dose sono state fatte sulla base dello studio clinico in corso "Effects of Avmacol Extra Strength® in the Oral Mucosa of Patients Following Curative Treatment for Tobacco-related Head and Neck Cancer" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Inoltre, Avmacol Extra Strength non è mai stato testato come coadiuvante per cercare di proteggere il cuore dagli effetti dannosi della DOX. . Pertanto, i ricercatori stanno proponendo di condurre uno studio clinico precoce per valutare la sicurezza della SFN nei pazienti trattati con DOX e possibilmente prevenire la cardiotossicità da DOX nei pazienti con carcinoma mammario.

La nostra ipotesi è che SFN protegga il cuore dal danno cardiaco mediato da DOX senza comprometterne l'efficacia antitumorale. Qui, i ricercatori testeranno SFN in combinazione con la chemioterapia a base di DOX per il cancro al seno; gli investigatori ne valuteranno la sicurezza, le proprietà cardioprotettive e l'efficacia antitumorale. I ricercatori esamineranno anche l'effetto della SFN sull'espressione di diversi biomarcatori che indicano quando un paziente non può tollerare DOX.1 Per verificare la nostra ipotesi, i ricercatori propongono i seguenti obiettivi specifici.

Obiettivo 1: Dimostrare che la co-somministrazione di SFN protegge il cuore e non è associata a tossicità o ridotta risposta tumorale nei pazienti con carcinoma mammario sottoposti a chemioterapia DOX.

I ricercatori propongono uno studio clinico pilota per valutare la sicurezza della SFN come co-trattamento con la chemioterapia DOX. Strategia: fino a settanta pazienti con carcinoma mammario a cui è stata prescritta la chemioterapia DOX saranno acconsentite, quindi assegnate in modo casuale a ricevere SFN o placebo durante la chemioterapia DOX. Questa dimensione del campione include altri 10 partecipanti per consentire un potenziale logoramento. Ci sarà una probabilità del 50-50 di ricevere SFN. I pazienti saranno reclutati dalla Breast Cancer Clinic (Dr. Jones e Philipovskiy) nel Southwest Cancer Center del TTUHSC/UMC Lubbock. La funzione cardiaca con ecocardiografia sarà valutata e confrontata tra i bracci per l'evidenza di una sostanziale diminuzione della cardiotossicità da DOX con SFN rispetto al placebo. Verranno inoltre confrontate le dimensioni del tumore (sulla base dei criteri RECIST) tra i bracci di trattamento. Gli investigatori monitoreranno i sintomi emergenti dal trattamento, i parametri ematologici della tossicità della terapia del cancro e la funzionalità renale ed epatica. Verranno raccolti campioni di sangue per analizzare i marcatori di cardiotossicità, inclusi il peptide natriuretico di tipo B e la troponina.

Obiettivo 2: Determinare se SFN altera i livelli di biomarcatori noti di cardiotossicità DOX e influenza l'espressione dei geni bersaglio SIRT1 e Nrf2.

Gli investigatori misureranno i cambiamenti nella trascrizione e nei biomarcatori proteici della cardiotossicità DOX presintomatica in risposta a SFN e determineranno se SFN promuove l'espressione genica dipendente da SIRT1 e Nrf2. Poiché Nrf2 sovraregola alcuni enzimi disintossicanti, i ricercatori misureranno i livelli plasmatici dei metaboliti cardiotossici, il doxorubicinolo (DOXol). Strategia: Il sangue verrà raccolto prima dell'inizio della chemioterapia DOX e dopo ogni ciclo di trattamento per isolare le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e preparare il plasma. Al posto delle biopsie tissutali, le PBMC saranno utilizzate per esaminare l'attività di SIRT1 e Nrf2 e l'espressione del gene target. Gli array multiplex saranno utilizzati per misurare i livelli plasmatici di citochine e i metaboliti DOX plasmatici saranno valutati con spettrometria di massa tandem per cromatografia liquida ad altissime prestazioni. Questi esperimenti forniranno prove iniziali per indicare che SFN attiva le vie SIRT1 e Nrf2 nel tessuto non canceroso di pazienti con carcinoma mammario.

Impatto: questo sarà il primo studio clinico a valutare la sicurezza della SFN come co-trattamento con DOX per mitigare la cardiotossicità nei pazienti con carcinoma mammario. I risultati positivi saranno utilizzati per giustificare uno studio controllato randomizzato più ampio. I soggetti saranno randomizzati con un rapporto 1:1.

Progettazione e procedure dello studio Progettazione dello studio. Gli investigatori intendono includere fino a 70 donne naïve alla DOX con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte a chemioterapia neoadiuvante senza precedenti malattie cardiache e che riceveranno DOX senza antagonisti del recettore Her-2 (per eliminare la possibilità di effetti collaterali secondari) come parte della loro cura clinica . Questi potenziali soggetti saranno reclutati in uno studio pilota randomizzato, controllato, in doppio cieco che confronta NPF con placebo. Lo studio sarà condotto presso il Texas Tech University Health Sciences Center e il University Medical Center. La sperimentazione sarà approvata dal nostro IRB locale e registrata su clinicaltrials.gov. Il farmacista del centro oncologico UMC Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) riceverà il placebo e il composto di prova dal fornitore e li distribuirà ai soggetti del test.

La randomizzazione sarà ottenuta con l'assegnazione di un ID soggetto al soggetto dello studio. L'elenco degli ID dei soggetti verrà successivamente assegnato al farmaco in studio o al placebo utilizzando un software di randomizzazione come (www.randomizer.org). Il farmacista che dispensa il farmaco sarà a conoscenza degli ID dello studio in relazione all'identità del paziente, al fine di poter dispensare il farmaco di prova o il placebo in base allo stato assegnato come soggetti di prova o di controllo.

Studio farmaco e placebo. L'estratto ricco di SFN trasformato sarà acquistato sotto forma di compresse da Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Compresse contenenti estratti di germogli di broccoli ricchi di SFN o cellulosa microcristallina (placebo) anche da Nutramax Labs verranno dispensati ai partecipanti in flaconi sigillati con le istruzioni per conservarli in un congelatore domestico. La dimensione della capsula sarà all'incirca delle dimensioni di una pillola di Vit C da 1000 mg (circa 2 cm di lunghezza). Ai partecipanti verrà somministrato, in base al peso, in doppio cieco con capsule placebo o SFN di aspetto identico in una dose giornaliera per 12 settimane di: due compresse per individui <100 libbre, tre compresse per individui di 100-200 libbre. e quattro compresse per individui > 200 lb. Avmacol Extra Strength o placebo saranno prescritti dal Dr. Jones e Philipovskiy e saranno dispensati dalla farmacia locale o dai coordinatori dello studio presso TTUHSC/UMC Lubbock. Gli investigatori eseguiranno il conteggio delle pillole per assicurarsi che i volontari abbiano usato come indicato. Gli investigatori misureranno il livello di sulforafano nel plasma con un metodo consolidato. 26 Il farmaco e il placebo saranno conservati presso la farmacia del South West Cancer Center in base alle linee guida del produttore e dispensati a ciascun partecipante durante la visita di base, quindi alle visite di infusione DOX 1, 2 e 3. I pazienti dovranno mantenere almeno un'aderenza dell'80% al regime terapeutico, in assenza di tossicità proibitiva. L'aderenza sarà monitorata attraverso il monitoraggio del livello terapeutico del farmaco (livelli plasmatici di sulforafano di 120 ng/ml) come menzionato sopra e il conteggio delle pillole. Per i soggetti che non soddisfano l'80% di compliance, verranno istruiti sull'importanza di assumere le pillole come indicato, ma se la loro visita successiva dimostra una compliance inferiore all'80%, verranno ritirati dallo studio. Finché i partecipanti completano il loro quarto ciclo di trattamento chemioterapico DOX, i ricercatori continueranno a utilizzare i dati dello studio durante l'analisi. Se si notano effetti collaterali, al paziente verrà chiesto di notificarlo al team di studio e sarà valutato entro un periodo di tempo adeguato in base alla gravità degli effetti collaterali.

SFN è un isolato naturale sicuro. Le dosi di cui sopra (30 mg/capsula) sono considerate adeguate per mantenere i livelli terapeutici previsti del farmaco, pur mantenendo un disegno di studio semplice e senza preoccupazioni significative per la tossicità del farmaco È stato utilizzato in diversi studi clinici da dosi comprese tra 2 e 200 µmol/giorno per 2 -28 settimane in soggetti di età compresa tra 25 e 80 anni senza effetti collaterali o tossicità significativi (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), ma mai in combinazione con DOX.

Considerazioni statistiche I dati per l'endpoint primario (cardiotossicità DOX) e altri esiti binari saranno riassunti per braccio di trattamento come numero e proporzione per braccio. La variazione del tasso di cardiotossicità DOX con SFN rispetto al placebo sarà valutata con un test Z a 1 coda (vedere Giustificazione della dimensione del campione). Le dimensioni del tumore, i biomarcatori cardiaci plasmatici, la frazione di eiezione cardiaca, i livelli del metabolita DOX saranno riassunti per braccio di trattamento e punto temporale come medie e deviazioni standard e rappresentati graficamente come grafici a scatola e grafici del profilo. Gli investigatori aderiranno alle ipotesi distributive ANOVA in modo che possano essere applicate trasformazioni di dati appropriate. I dati per ciascuna variabile continua saranno analizzati per le differenze nelle medie di gruppo in ciascun punto temporale con test non parametrici ANOVA o Mann-Whitney-Wilcoxon in ciascun punto temporale. Questi test impiegheranno un livello di significatività alfa = 0,02 più rigoroso per adattarsi ai confronti multipli senza gonfiare eccessivamente l'errore di tipo II. Per i soggetti ritirati dallo studio o che non completano lo studio per qualsiasi motivo, fintanto che hanno completato il loro 4o ciclo di trattamento chemioterapico DOX gli investigatori continueranno a utilizzare i dati dello studio durante l'analisi.

Giustificazione della dimensione del campione. Il numero di soggetti (35 per braccio di trattamento; 70 in totale; i ricercatori si aspettano un certo logoramento, che questa dimensione del campione affronta) si basa sull'endpoint primario della disfunzione cardiaca indotta da DOX, il cui tasso è stato recentemente osservato presso il nostro precedente istituto ( UAMS) per essere ~25%1. Gli investigatori si aspettano che SFN lo riduca al 5%. I tassi di cardiotossicità per ciascun braccio saranno confrontati tramite test Z di varianza aggregata unilaterale con un alfa = 0,10. Il potere statistico di questo test, condotto come descritto, deve superare l'80% affinché il nostro studio sia generalmente riconosciuto come dotato di un potere statistico adeguato. La nostra dimensione del campione fornisce il test Z di varianza aggregata unilaterale con una potenza dell'83,2% al 10% alfa per rilevare la riduzione prevista di 20 punti nei tassi di tossicità DOX dal 25% nel braccio placebo al 5% nel braccio SFN.

Il consenso formale di ciascun soggetto, utilizzando il modulo di consenso approvato dall'IRB, sarà ottenuto prima che tale soggetto venga sottoposto a qualsiasi procedura di studio.