Beschermende effecten van het voedingssupplement sulforafaan op doxorubicine-geassocieerde hartdisfunctie

Bepaal of voedingssupplement sulforafaan (SFN) veilig is om toe te dienen aan borstkankerpatiënten die chemotherapie met doxorubicine (DOX) ondergaan. De onderzoekers hebben biomarkers geïdentificeerd voor presymptomatische detectie van DOX-cardiotoxiciteit bij borstkankerpatiënten en meldden dat SFN DOX-geïnduceerde cardiale toxiciteit verlicht terwijl het zijn antitumoractiviteit behoudt in een diermodel van borstkanker. SFN bevindt zich in verschillende stadia van preklinische en klinische onderzoeken tegen verschillende soorten kanker, maar de veiligheid en effecten op geïdentificeerde markers zijn nooit getest bij patiënten die met DOX werden behandeld. Sulforafaan is een algemeen erkende veilige verbinding (GRAS) en deze verbinding wordt momenteel in 61 verschillende klinische onderzoeken gebruikt, waaronder cystische fibrose, COPD, melanoom, borst- en prostaatkanker enz. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=sulforafaan&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040), een vrij verkrijgbaar voedingssupplement met extracten van broccolizaden en spruiten dat rijk is aan sulforafaan, zal in dit onderzoek worden gebruikt. Dit is een door de FDA gereguleerd onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel onder IND 141682. Er werden dosisoverwegingen gemaakt op basis van de lopende klinische studie "Effects of Avmacol Extra Strength® in the Oral Mucosa of Patients After Curative Treatment for Tobacco-related Head and Neck Cancer" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Bovendien is Avmacol Extra Strength nooit getest als adjuvans om te proberen het hart te beschermen tegen de schadelijke effecten van DOX. . Daarom stellen de onderzoekers voor om een ​​vroeg-klinisch onderzoek uit te voeren om de veiligheid van SFN bij met DOX behandelde patiënten te beoordelen en mogelijk DOX-cardiotoxiciteit bij borstkankerpatiënten te voorkomen.

Onze hypothese is dat SFN het hart beschermt tegen DOX-gemedieerde hartbeschadiging zonder de antitumorwerking aan te tasten. Hier zullen de onderzoekers SFN testen in combinatie met op DOX gebaseerde chemotherapie voor borstkanker; de onderzoekers zullen de veiligheid, cardio-beschermende eigenschappen en werkzaamheid tegen kanker beoordelen. De onderzoekers zullen ook het effect van SFN op de expressie van verschillende biomarkers onderzoeken die aangeven wanneer een patiënt DOX niet kan verdragen.1 Om onze hypothese te testen, stellen de onderzoekers de volgende specifieke doelstellingen voor.

Doel 1: Aantonen dat gelijktijdige toediening van SFN het hart beschermt en niet geassocieerd is met toxiciteit of verminderde tumorrespons bij borstkankerpatiënten die DOX-chemotherapie ondergaan.

De onderzoekers stellen een pilot-klinische proef voor om de veiligheid van SFN als co-behandeling met DOX-chemotherapie te beoordelen. Strategie: maximaal zeventig borstkankerpatiënten die DOX-chemotherapie krijgen voorgeschreven, zullen worden goedgekeurd en vervolgens willekeurig worden toegewezen om ofwel SFN of placebo te krijgen tijdens DOX-chemotherapie. Deze steekproef omvat nog eens 10 deelnemers om rekening te houden met mogelijke uitval. Er is een kans van 50-50 om SFN te ontvangen. De patiënten worden geworven vanuit de Borstkankerkliniek (Dr. Jones en Philipovskiy) in het Southwest Cancer Center op TTUHSC/UMC Lubbock. De hartfunctie met echocardiografie zal tussen armen worden beoordeeld en vergeleken op bewijs van substantiële afname van DOX-cardiotoxiciteit met SFN in vergelijking met placebo. De tumorgrootte zal ook worden vergeleken (op basis van RECIST-criteria) tussen behandelingsarmen. De onderzoekers zullen tijdens de behandeling optredende symptomen, hematologische parameters van de toxiciteit van kankertherapie en de nier- en leverfunctie volgen. Er zullen bloedmonsters worden verzameld om markers van cardiotoxiciteit te testen, waaronder B-type natriuretisch peptide en troponine.

Doel 2: Bepaal of SFN de niveaus van bekende biomarkers van DOX-cardiotoxiciteit verandert en de expressie van SIRT1- en Nrf2-doelgenen beïnvloedt.

De onderzoekers zullen veranderingen meten in transcript- en eiwitbiomarkers van presymptomatische DOX-cardiotoxiciteit als reactie op SFN, en zullen bepalen of SFN SIRT1- en Nrf2-afhankelijke genexpressie bevordert. Omdat Nrf2 bepaalde ontgiftende enzymen opreguleert, zullen de onderzoekers de plasmaspiegels van cardiotoxische metabolieten, doxorubicinol (DOXol), meten. Strategie: Bloed zal worden verzameld vóór de start van DOX-chemotherapie en na elke behandelingscyclus om perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) te isoleren en plasma te bereiden. In plaats van weefselbiopten zullen PBMC's worden gebruikt om SIRT1- en Nrf2-activiteit en doelgenexpressie te onderzoeken. Multiplex-arrays zullen worden gebruikt om plasmacytokineniveaus te meten, en plasma-DOX-metabolieten zullen worden beoordeeld met ultrahoge vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie. Deze experimenten zullen het eerste bewijs leveren dat aangeeft dat SFN SIRT1- en Nrf2-routes activeert in niet-kankerweefsel van borstkankerpatiënten.

Impact: dit zal de eerste klinische studie zijn om de veiligheid van SFN als co-behandeling met DOX te beoordelen om cardiotoxiciteit bij borstkankerpatiënten te verminderen. Positieve bevindingen zullen worden gebruikt om een ​​grotere gerandomiseerde gecontroleerde studie te rechtvaardigen. Onderwerpen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1.

Studieopzet en procedures Studieopzet. De onderzoekers zijn van plan om tot 70 DOX-naïeve vrouwen met de diagnose borstkanker op te nemen die neoadjuvante chemotherapie ondergaan zonder voorafgaande hartziekte en die DOX zullen krijgen zonder Her-2-receptorantagonisten (om de mogelijkheid van secundaire bijwerkingen te elimineren) als onderdeel van hun klinische zorg . Deze potentiële proefpersonen zullen worden gerekruteerd in een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde pilotstudie waarin SFN wordt vergeleken met placebo. De studie zal worden uitgevoerd in het Texas Tech University Health Sciences Center en het Universitair Medisch Centrum. De proef zal worden goedgekeurd door onze lokale IRB en geregistreerd op clinicaltrials.gov. UMC kankercentrum apotheker Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) ontvangt placebo en teststof van leverancier en verstrekt deze aan proefpersonen.

Randomisatie zal worden bereikt door toekenning van een proefpersoon-ID aan de proefpersoon. De lijst met subject-ID's zal vervolgens worden toegewezen aan het onderzoeksgeneesmiddel of placebo met behulp van randomizer-software zoals (www.randomizer.org). De apotheker die de medicatie afgeeft, zal op de hoogte zijn van de studie-ID's in relatie tot de identiteit van de patiënt, om het testgeneesmiddel of de placebo te kunnen afgeven volgens hun toegewezen status als test- of controleproefpersoon.

Bestudeer medicijnen en placebo. Verwerkt SFN-rijk extract zal worden gekocht in de vorm van caplets van Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Caplets met SFN-rijke extracten van broccolikiemen of microkristallijne cellulose (placebo), ook van Nutramax Labs, worden aan de deelnemers verstrekt in verzegelde flessen met instructies om ze in een huishoudelijke vriezer te bewaren. De grootte van de caplet is ongeveer zo groot als een 1000 mg Vit C-pil (ongeveer 2 cm lang). De deelnemers zullen, op basis van gewicht, dubbelblind worden gedoseerd met identiek lijkende placebo- of SFN-capsules in een dagelijkse dosis gedurende 12 weken van: twee caplets voor personen <100 lb., drie caplets voor personen van 100-200 lb. en vier capsules voor personen> 200 lb. Avmacol Extra Strength of placebo zal worden voorgeschreven door Dr. Jones en Philipovskiy en zal worden verstrekt door lokale apotheek of studiecoördinatoren bij TTUHSC/UMC Lubbock. De onderzoekers zullen pillen tellen om er zeker van te zijn dat vrijwilligers hebben gebruikt zoals voorgeschreven. De onderzoekers zullen het sulforafaangehalte in plasma meten volgens een beproefde methode. 26 Het geneesmiddel en de placebo worden bewaard in de apotheek van het South West Cancer Center op basis van de richtlijnen van de fabrikant en worden aan elke deelnemer verstrekt tijdens hun basisbezoek en vervolgens bij DOX-infusiebezoeken 1, 2 en 3. Van de patiënten wordt verwacht dat ze ten minste een therapietrouw van 80% bij het medicatieregime, bij afwezigheid van belemmerende toxiciteit. De therapietrouw zal worden gecontroleerd door middel van therapeutisch geneesmiddelniveau (plasmasulforafaanspiegels van 120 ng/ml), zoals hierboven vermeld, en het aantal pillen. Voor proefpersonen die niet voldoen aan 80% naleving, zullen ze worden geïnstrueerd over het belang van het innemen van de pillen zoals voorgeschreven, maar als hun volgende bezoek minder dan 80% naleving aantoont, zullen ze uit het onderzoek worden teruggetrokken. Zolang deelnemers hun 4e cyclus van DOX-chemotherapiebehandeling voltooien, zullen de onderzoekers hun onderzoeksgegevens nog steeds gebruiken tijdens de analyse. Als bijwerkingen worden opgemerkt, zal de patiënt worden gevraagd om het onderzoeksteam hiervan op de hoogte te stellen en zal deze binnen een geschikt tijdsbestek worden beoordeeld op basis van de ernst van de bijwerkingen.

SFN is een veilig natuurlijk isolaat. Bovenstaande doses (30 mg/capsule) worden als voldoende beschouwd om de beoogde therapeutische geneesmiddelspiegels te behouden, met behoud van een eenvoudig onderzoeksontwerp en zonder significante zorgen over geneesmiddeltoxiciteit. -28 weken bij proefpersonen van 25-80 jaar zonder significante bijwerkingen of toxiciteit (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), maar nooit in combinatie met DOX.

Statistische overwegingen Gegevens voor het primaire eindpunt (DOX-cardiotoxiciteit) en andere binaire uitkomsten zullen per behandelarm worden samengevat als aantal en proportie per behandelarm. De verandering in DOX-cardiotoxiciteitspercentage met SFN in vergelijking met placebo zal worden beoordeeld met een eenzijdige Z-test (zie Rechtvaardiging op basis van steekproefomvang). Tumorgrootte, cardiale biomarkers in plasma, cardiale ejectiefractie, DOX-metabolietniveaus zullen worden samengevat per behandelingsarm en tijdstip als gemiddelden en standaarddeviaties en worden grafisch weergegeven als boxplots en profielplots. De onderzoekers zullen zich houden aan de ANOVA-verdelingsaannames, zodat de juiste gegevenstransformaties kunnen worden toegepast. Gegevens voor elke continue variabele zullen worden geanalyseerd op verschillen in groepsgemiddelden op elk tijdstip met ANOVA of Mann-Whitney-Wilcoxon niet-parametrische tests op elk tijdstip. Deze tests gebruiken een strenger significantieniveau alfa = 0,02 om de meervoudige vergelijkingen aan te passen zonder de type II-fout te overdrijven. Voor proefpersonen die uit het onderzoek zijn teruggetrokken of het onderzoek om welke reden dan ook niet voltooien, zolang ze hun 4e cyclus van DOX-chemotherapiebehandeling hebben voltooid, zullen de onderzoekers hun onderzoeksgegevens nog steeds gebruiken tijdens de analyse.

Rechtvaardiging op steekproefgrootte. Het aantal proefpersonen (35 per behandelingsarm; 70 in totaal; de onderzoekers verwachten enige slijtage, waar deze steekproefomvang op gericht is) is gebaseerd op het primaire eindpunt van DOX-geïnduceerde hartdisfunctie, waarvan de snelheid onlangs werd waargenomen in onze vorige instelling ( UAMS) tot ~25%1. De onderzoekers verwachten dat SFN dit terugbrengt naar 5%. De cardiotoxiciteitspercentages voor elke arm zullen worden vergeleken via een 1-zijdige gepoolde variantie Z-test bij een alfa = 0,10. De statistische power van deze test, uitgevoerd zoals beschreven, moet meer dan 80% bedragen, wil ons onderzoek algemeen erkend worden als voldoende statistisch power. Onze steekproefomvang biedt de 1-zijdige gepoolde variantie Z-test met 83,2% vermogen bij 10% alfa om de verwachte afname van 20 punten in DOX-toxiciteitspercentages te detecteren van 25% in de placebo-arm tot 5% in de SFN-arm.

De formele toestemming van elke proefpersoon, met behulp van het IRB-goedgekeurde toestemmingsformulier, zal worden verkregen voordat die proefpersoon aan een onderzoeksprocedure wordt onderworpen.