Ochranné účinky doplňku výživy Sulforaphane na srdeční dysfunkci související s doxorubicinem

Zjistěte, zda je podávání výživového doplňku sulforafanu (SFN) bezpečné pro pacientky s rakovinou prsu podstupující chemoterapii doxorubicinem (DOX). Vyšetřovatelé identifikovali biomarkery pro presymptomatickou detekci DOX kardiotoxicity u pacientů s rakovinou prsu a uvedli, že SFN zmírňuje DOX-indukovanou srdeční toxicitu při zachování své protinádorové aktivity na zvířecím modelu rakoviny prsu. SFN je v různých fázích preklinických a klinických studií proti různým typům rakoviny, ale její bezpečnost a účinky na identifikované markery nebyly u pacientů léčených DOX nikdy testovány. Sulforaphane je obecně uznávaná jako bezpečná (GRAS) sloučenina a tato sloučenina je v současné době v 61 různých klinických studiích včetně cystické fibrózy, CHOPN, melanomu, rakoviny prsu a prostaty atd. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? termín=sulforafan&pg=1). V této studii bude použit Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) volně prodejný doplněk stravy obsahující výtažky z brokolicových semínek a klíčků, který je bohatý na sulforafan. Toto je FDA regulovaná studie s použitím zkoumaného léku pod IND 141682. Úvahy o dávce byly provedeny na základě probíhající klinické studie „Účinky přípravku Avmacol Extra Strength® na ústní sliznici pacientů po kurativní léčbě rakoviny hlavy a krku související s tabákem“ (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Kromě toho Avmacol Extra Strength nebyl nikdy testován jako adjuvans pro ochranu srdce před škodlivými účinky DOX. . Vyšetřovatelé proto navrhují provést časnou klinickou studii k posouzení bezpečnosti SFN u pacientů léčených DOX a případně předejít DOX-kardiotoxicitě u pacientů s rakovinou prsu.

Naší hypotézou je, že SFN chrání srdce před poškozením srdce zprostředkovaným DOX bez ovlivnění jeho protinádorové účinnosti. Zde budou vyšetřovatelé testovat SFN v kombinaci s chemoterapií na bázi DOX pro rakovinu prsu; vyšetřovatelé posoudí jeho bezpečnost, kardioprotektivní vlastnosti a protirakovinnou účinnost. Vyšetřovatelé budou také zkoumat účinek SFN na expresi několika biomarkerů, které indikují, kdy pacient netoleruje DOX.1 Pro testování naší hypotézy navrhují výzkumníci následující specifické cíle.

Cíl 1: Prokázat, že současné podávání SFN chrání srdce a není spojeno s toxicitou nebo sníženou odpovědí nádoru u pacientek s rakovinou prsu podstupujících chemoterapii DOX.

Vyšetřovatelé navrhují pilotní klinickou studii k posouzení bezpečnosti SFN jako společné léčby s chemoterapií DOX. Strategie: Až sedmdesát pacientek s karcinomem prsu, kterým byla předepsána chemoterapie DOX, bude schváleno a poté náhodně přiděleno k podávání buď SFN nebo placeba během chemoterapie DOX. Tato velikost vzorku zahrnuje dalších 10 účastníků, aby se umožnilo potenciální opotřebení. Šance na získání SFN bude 50-50. Pacientky se budou rekrutovat z Kliniky rakoviny prsu (Dr. Jones a Philipovskiy) v Southwest Cancer Center na TTUHSC/UMC Lubbock. Srdeční funkce s echokardiografií bude hodnocena a srovnávána mezi rameny pro průkaz podstatného snížení DOX kardiotoxicity u SFN ve srovnání s placebem. Velikost nádoru bude také porovnána (na základě kritérií RECIST) mezi léčebnými rameny. Vyšetřovatelé budou monitorovat symptomy související s léčbou, hematologické parametry toxicity terapie rakoviny a funkce ledvin a jater. Budou odebrány vzorky krve pro stanovení markerů kardiotoxicity, včetně natriuretického peptidu typu B a troponinu.

Cíl 2: Zjistit, zda SFN mění hladiny známých biomarkerů kardiotoxicity DOX a ovlivňuje expresi cílových genů SIRT1 a Nrf2.

Výzkumníci budou měřit změny v transkriptu a proteinových biomarkerech presymptomatické DOX-kardiotoxicity v reakci na SFN a určí, zda SFN podporuje genovou expresi závislou na SIRT1 a Nrf2. Protože Nrf2 upreguluje určité detoxikační enzymy, výzkumníci budou měřit plazmatické hladiny kardiotoxických metabolitů, doxorubicinolu (DOXol). Strategie: Krev bude odebrána před zahájením chemoterapie DOX a po každém léčebném cyklu k izolaci mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a přípravě plazmy. Namísto tkáňových biopsií budou PBMC použity ke zkoumání aktivity SIRT1 a Nrf2 a exprese cílových genů. K měření hladin plazmatických cytokinů budou použity multiplexní čipy a plazmatické metabolity DOX budou hodnoceny pomocí ultra vysokoúčinné kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie. Tyto experimenty poskytnou prvotní důkaz, že SFN aktivuje dráhy SIRT1 a Nrf2 v nerakovinné tkáni pacientů s rakovinou prsu.

Dopad: Toto bude první klinická studie, která posoudí bezpečnost SFN jako společné léčby s DOX ke zmírnění kardiotoxicity u pacientek s rakovinou prsu. Pozitivní nálezy budou použity k ospravedlnění větší randomizované kontrolované studie. Subjekty budou náhodně rozděleny v poměru 1:1.

Návrh studie a postupy Návrh studie. Výzkumníci mají v úmyslu zahrnout až 70 DOX-naivních žen s diagnózou rakoviny prsu, které podstupují neoadjuvantní chemoterapii bez předchozího srdečního onemocnění a které dostanou DOX bez antagonistů receptoru Her-2 (aby se eliminovala možnost sekundárních vedlejších účinků) jako součást jejich klinické péče. . Tyto potenciální subjekty budou zařazeny do randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené pilotní studie srovnávající SFN s placebem. Studie bude provedena v Texas Tech University Health Sciences Center a University Medical Center. Zkouška bude schválena naší místní IRB a zaregistrována na webu clinictrials.gov. Lékárník centra rakoviny UMC Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) obdrží od dodavatele placebo a testovanou sloučeninu a bude je vydávat testovaným subjektům.

Randomizace bude dosažena přidělením ID předmětu ke studovanému předmětu. Seznam ID subjektů bude následně přiřazen buď studovanému léku nebo placebu pomocí randomizačního softwaru, jako je (www.randomizer.org). Lékárník vydávající lék bude znát ID studie ve vztahu k identitě pacienta, aby mohl vydávat testovaný lék nebo placebo podle jejich přiděleného statusu jako testovací nebo kontrolní subjekty.

Studujte drogu a placebo. Zpracovaný extrakt bohatý na SFN bude zakoupen ve formě kaplet od Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Tobolky obsahující výtažky z brokolicových klíčků bohaté na SFN nebo mikrokrystalickou celulózu (placebo) rovněž od Nutramax Labs budou účastníkům vydávány v uzavřených lahvičkách s instrukcemi, jak je uchovávat v domácí mrazničce. Velikost tobolky bude přibližně velikosti pilulky 1000 mg Vit C (asi 2 cm na délku). Účastníkům budou dávkovány, na základě hmotnosti, dvojitě zaslepeným způsobem identicky vypadající placebo nebo SFN tobolky v denní dávce po dobu 12 týdnů: dvě tobolky pro jedince <100 lb., tři tobolky pro jedince 100-200 lb. a čtyři kaplety pro jednotlivce >200 lb. Přípravek Avmacol Extra Strength nebo placebo budou předepisovat Dr. Jones a Philipovskiy a budou vydávat místní lékárníci nebo koordinátoři studie na TTUHSC/UMC Lubbock. Vyšetřovatelé budou sčítat pilulky, aby se ujistili, že je dobrovolníci použili podle pokynů. Vyšetřovatelé budou měřit hladinu sulforafanu v plazmě dobře zavedenou metodou. 26 Lék a placebo budou skladovány v lékárně South West Cancer Center na základě pokynů výrobce a vydány každému účastníkovi při jeho základní návštěvě a poté při infuzních návštěvách DOX 1, 2 a 3. Od pacientů se očekává, že budou udržovat alespoň 80% dodržování léčebného režimu při absenci prohibitivní toxicity. Adherence bude monitorována prostřednictvím monitorování terapeutické hladiny léčiva (hladiny sulforafanu v plazmě 120 ng/ml), jak je uvedeno výše, a počtů pilulek. Subjekty, které nesplňují 80% shodu, budou poučeny o důležitosti užívání pilulek podle pokynů, ale pokud jejich další návštěva prokáže méně než 80% shodu, budou ze studie vyřazeny. Dokud účastníci dokončí svůj 4. cyklus chemoterapie DOX, budou výzkumníci při analýze stále používat data ze studie. Pokud jsou zaznamenány nežádoucí účinky, pacient bude požádán, aby je oznámil studijnímu týmu a bude vyhodnocen ve vhodném časovém rámci na základě závažnosti vedlejších účinků.

SFN je bezpečný přírodní izolát. Výše uvedené dávky (30 mg/kapleta) jsou považovány za adekvátní k udržení zamýšlených terapeutických hladin léčiva při zachování jednoduchého designu studie a bez významných obav z toxicity léčiva. Bylo použito v několika klinických studiích v dávkách v rozmezí 2–200 µmol/den po dobu 2 let. -28 týdnů u jedinců ve věku 25-80 let bez významných vedlejších účinků nebo toxicity (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), ale nikdy v kombinaci s DOX.

Statistické úvahy Údaje pro primární cílový bod (kardiotoxicita DOX) a další binární výsledky budou shrnuty podle léčebného ramene jako počet a podíl na rameno. Změna míry kardiotoxicity DOX u SFN ve srovnání s placebem bude hodnocena 1-stranným Z-testem (viz zdůvodnění velikosti vzorku). Velikost nádoru, plazmatické srdeční biomarkery, srdeční ejekční frakce, hladiny metabolitu DOX budou shrnuty podle léčebného ramene a časového bodu jako průměry a standardní odchylky a vyneseny do grafu jako krabicové grafy a profilové grafy. Vyšetřovatelé se budou držet distribučních předpokladů ANOVA, aby bylo možné aplikovat vhodné transformace dat. Data pro každou spojitou proměnnou budou analyzována na rozdíly ve skupinových průměrech v každém časovém bodě pomocí ANOVA nebo Mann-Whitney-Wilcoxonových neparametrických testů v každém časovém bodě. Tyto testy budou používat přísnější hladinu významnosti alfa = 0,02, aby se upravila pro vícenásobná srovnání bez přehuštění chyby typu II. U subjektů vyřazených ze studie nebo z jakéhokoli důvodu nedokončí studii, pokud dokončili svůj 4. cyklus chemoterapie DOX, budou výzkumníci během analýzy stále používat data ze studie.

Zdůvodnění velikosti vzorku. Počet subjektů (35 na léčebné rameno; 70 celkem; vyšetřovatelé očekávají určitý úbytek, na který se tato velikost vzorku vztahuje) je založen na primárním cílovém parametru srdeční dysfunkce vyvolané DOX, jejíž četnost byla nedávno pozorována v naší předchozí instituci ( UAMS) být ~25 %1. Vyšetřovatelé očekávají, že SFN toto sníží na 5 %. Míry kardiotoxicity pro každé rameno budou porovnány pomocí 1-stranného Z-testu sdružených odchylek při alfa = 0,10. Statistická síla tohoto testu, provedeného tak, jak je popsáno, musí překročit 80 %, aby naše studie byla obecně uznána jako mající adekvátní statistickou sílu. Velikost našeho vzorku poskytuje 1-stranný sdružený Z-test s 83,2% silou při 10% alfa k detekci očekávaného 20bodového snížení míry toxicity DOX z 25% v rameni s placebem na 5% v rameni SFN.

Formální souhlas každého subjektu pomocí formuláře souhlasu schváleného IRB bude získán před tím, než bude subjekt předložen k jakémukoli postupu studie.