Efeitos protetores do suplemento nutricional sulforafano na disfunção cardíaca associada à doxorrubicina

Determinar se o suplemento nutricional sulforafano (SFN) é seguro para administrar a pacientes com câncer de mama submetidos à quimioterapia com doxorrubicina (DOX). Os investigadores identificaram biomarcadores para a detecção pré-sintomática da cardiotoxicidade da DOX em pacientes com câncer de mama e relataram que o SFN alivia a toxicidade cardíaca induzida pela DOX enquanto mantém sua atividade antitumoral em um modelo animal de câncer de mama. O SFN está em vários estágios de ensaios pré-clínicos e clínicos contra diferentes tipos de câncer, mas sua segurança e efeitos em marcadores identificados nunca foram testados em pacientes tratados com DOX. O sulforafano é um composto geralmente reconhecido como seguro (GRAS) e este composto está atualmente em 61 ensaios clínicos diferentes, incluindo fibrose cística, DPOC, melanoma, câncer de mama e próstata, etc. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? termo=sulforafano&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040), um suplemento dietético de venda livre contendo sementes de brócolis e extratos de brotos ricos em sulforafano, será usado neste estudo. Este é um ensaio regulamentado pela FDA usando um medicamento experimental sob IND 141682. As considerações de dose foram feitas com base no estudo clínico em andamento "Efeitos do Avmacol Extra Strength® na mucosa oral de pacientes após tratamento curativo para câncer de cabeça e pescoço relacionado ao tabaco" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Além disso, o Avmacol Extra Strength nunca foi testado como um adjuvante para tentar proteger o coração dos efeitos nocivos do DOX. . Portanto, os pesquisadores estão propondo fazer um ensaio clínico precoce para avaliar a segurança do SFN em pacientes tratados com DOX e possivelmente prevenir a cardiotoxicidade da DOX em pacientes com câncer de mama.

Nossa hipótese é que o SFN protege o coração da lesão cardíaca mediada pela DOX sem afetar sua eficácia antitumoral. Aqui, os investigadores irão testar SFN em combinação com quimioterapia baseada em DOX para câncer de mama; os investigadores avaliarão sua segurança, propriedades cardioprotetoras e eficácia anticancerígena. Os investigadores também examinarão o efeito do SFN na expressão de vários biomarcadores que indicam quando um paciente não tolera DOX.1 Para testar nossa hipótese, os investigadores propõem os seguintes Objetivos Específicos.

Objetivo 1: Demonstrar que a coadministração de SFN protege o coração e não está associada à toxicidade ou redução da resposta tumoral em pacientes com câncer de mama submetidos à quimioterapia DOX.

Os investigadores propõem um ensaio clínico piloto para avaliar a segurança do SFN como co-tratamento com a quimioterapia DOX. Estratégia: Até setenta pacientes com câncer de mama com prescrição de quimioterapia DOX serão consentidas e, então, aleatoriamente designadas para receber SFN ou placebo durante a quimioterapia DOX. Esse tamanho de amostra inclui 10 participantes adicionais para permitir um possível atrito. Haverá uma chance de 50-50 de receber SFN. Os pacientes serão recrutados na Clínica de Câncer de Mama (Dr. Jones e Philipovskiy) no Southwest Cancer Center em TTUHSC/UMC Lubbock. A função cardíaca com ecocardiografia será avaliada e comparada entre os braços para evidências de diminuição substancial na cardiotoxicidade DOX com SFN em comparação com placebo. O tamanho do tumor também será comparado (com base nos critérios RECIST) entre os braços de tratamento. Os investigadores monitorarão os sintomas emergentes do tratamento, os parâmetros hematológicos da toxicidade da terapia contra o câncer e as funções renal e hepática. Amostras de sangue serão coletadas para dosagem de marcadores de cardiotoxicidade, incluindo peptídeo natriurético tipo B e troponina.

Objetivo 2: Determinar se o SFN altera os níveis de biomarcadores conhecidos de cardiotoxicidade da DOX e afeta a expressão dos genes-alvo SIRT1 e Nrf2.

Os investigadores medirão as alterações nos biomarcadores transcritos e proteicos da cardiotoxicidade pré-sintomática da DOX em resposta ao SFN e determinarão se o SFN promove a expressão gênica dependente de SIRT1 e Nrf2. Como o Nrf2 regula positivamente certas enzimas desintoxicantes, os investigadores medirão os níveis plasmáticos de metabólitos cardiotóxicos, doxorrubicinol (DOXol). Estratégia: O sangue será coletado antes do início da quimioterapia DOX e após cada ciclo de tratamento para isolar as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e preparar o plasma. Em vez de biópsias de tecido, PBMCs serão usados ​​para examinar a atividade de SIRT1 e Nrf2 e a expressão do gene alvo. Arranjos multiplex serão usados ​​para medir os níveis plasmáticos de citocinas, e os metabólitos plasmáticos da DOX serão avaliados com cromatografia líquida de ultra alta performance e espectrometria de massas em tandem. Esses experimentos fornecerão evidências iniciais para indicar que o SFN ativa as vias SIRT1 e Nrf2 em tecidos não cancerosos de pacientes com câncer de mama.

Impacto: Este será o primeiro estudo clínico a avaliar a segurança do SFN como co-tratamento com DOX para mitigar a cardiotoxicidade em pacientes com câncer de mama. Achados positivos serão usados ​​para justificar um estudo controlado randomizado maior. Os indivíduos serão randomizados em uma proporção de 1:1.

Desenho do Estudo e Procedimentos Desenho do Estudo. Os investigadores pretendem incluir até 70 mulheres virgens de DOX diagnosticadas com câncer de mama submetidas a quimioterapia neoadjuvante sem doença cardíaca prévia e que receberão DOX sem antagonistas do receptor Her-2 (para eliminar a possibilidade de efeitos colaterais secundários) como parte de seus cuidados clínicos . Esses indivíduos em potencial serão recrutados em um estudo piloto randomizado, controlado e duplo-cego comparando SFN a placebo. O estudo será conduzido no Texas Tech University Health Sciences Center e no University Medical Center. O estudo será aprovado por nosso IRB local e registrado em Clinicaltrials.gov. Farmacêutico do centro de câncer da UMC Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) receberá placebo e composto de teste do fornecedor e os distribuirá aos participantes do teste.

A randomização será alcançada com a atribuição de um ID de sujeito ao sujeito do estudo. A lista de IDs de indivíduos será subsequentemente atribuída ao medicamento do estudo ou placebo usando um software randomizador como (www.randomizer.org). O farmacêutico que dispensa o medicamento estará ciente dos IDs do estudo em relação à identidade do paciente, a fim de poder dispensar o medicamento de teste ou o placebo de acordo com seu status atribuído como sujeitos de teste ou controle.

Droga de estudo e placebo. O extrato rico em SFN processado será adquirido na forma de cápsulas da Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Cápsulas contendo extratos de brotos de brócolis ricos em SFN ou celulose microcristalina (placebo) também da Nutramax Labs serão distribuídas aos participantes em frascos selados com instruções para mantê-los em um freezer doméstico. O tamanho do comprimido será aproximadamente do tamanho de um comprimido de 1000 mg de Vit C (cerca de 2 cm de comprimento). Os participantes serão administrados, com base no peso, de forma duplo-cega com placebo idêntico ou cápsulas de SFN em uma dose diária por 12 semanas de: duas cápsulas para indivíduos <100 lb., três cápsulas para indivíduos de 100-200 lb. e quatro cápsulas para indivíduos >200 lb. Avmacol Extra Strength ou placebo serão prescritos pelo Dr. Jones e Philipovskiy e serão dispensados ​​pela farmácia local ou pelos coordenadores do estudo no TTUHSC/UMC Lubbock. Os investigadores farão contagens de comprimidos para garantir que os voluntários tenham usado conforme as instruções. Os investigadores irão medir o nível de Sulforafano no plasma por um método bem estabelecido. 26 O medicamento e o placebo serão armazenados na farmácia do South West Cancer Center com base nas diretrizes do fabricante e dispensados ​​a cada participante em sua visita inicial e depois nas visitas de infusão de DOX 1, 2 e 3. Espera-se que os pacientes mantenham pelo menos uma adesão de 80% ao esquema medicamentoso, na ausência de toxicidade proibitiva. A adesão será monitorada por meio do monitoramento do nível do medicamento terapêutico (níveis de sulforafano plasmático de 120 ng/ml), conforme mencionado acima, e contagem de comprimidos. Para os indivíduos que não atingirem 80% de adesão, eles serão instruídos sobre a importância de tomar as pílulas conforme as instruções, mas se a próxima visita demonstrar menos de 80% de adesão, eles serão retirados do estudo. Enquanto os participantes concluírem seu 4º ciclo de tratamento quimioterápico DOX, os investigadores ainda usarão os dados do estudo durante a análise. Se forem observados efeitos colaterais, o paciente será solicitado a notificar a equipe do estudo e será avaliado dentro de um prazo adequado com base na gravidade dos efeitos colaterais.

SFN é um isolado natural seguro. As doses acima (30mg/cápsula) são consideradas adequadas para manter os níveis terapêuticos pretendidos do medicamento, mantendo um desenho de estudo simples e sem preocupações significativas com a toxicidade do medicamento. -28 semanas em indivíduos de 25 a 80 anos sem efeitos colaterais ou toxicidade significativos (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), mas nunca em combinação com DOX.

Considerações estatísticas Os dados para o endpoint primário (cardiotoxicidade DOX) e outros resultados binários serão resumidos por braço de tratamento como número e proporção por braço. A alteração na taxa de cardiotoxicidade de DOX com SFN em comparação com o placebo será avaliada com um teste Z unilateral (consulte a justificativa do tamanho da amostra). O tamanho do tumor, biomarcadores cardíacos plasmáticos, fração de ejeção cardíaca, níveis de metabólitos DOX serão resumidos por braço de tratamento e ponto de tempo como médias e desvios padrão e representados graficamente como gráficos de caixa e gráficos de perfil. Os investigadores irão aderir às suposições distribucionais da ANOVA para que as transformações de dados apropriadas possam ser aplicadas. Os dados para cada variável contínua serão analisados ​​quanto às diferenças nas médias dos grupos em cada ponto de tempo com ANOVA ou testes não paramétricos de Mann-Whitney-Wilcoxon em cada ponto de tempo. Esses testes empregarão um nível de significância alfa = 0,02 mais rigoroso para ajustar as comparações múltiplas sem aumentar demais o erro tipo II. Para indivíduos retirados do estudo ou que não concluíram o estudo por qualquer motivo, desde que tenham concluído o 4º ciclo de tratamento de quimioterapia DOX, os investigadores ainda usarão os dados do estudo durante a análise.

Justificativa do tamanho da amostra. O número de indivíduos (35 por braço de tratamento; 70 no total; os investigadores esperam algum desgaste, que este tamanho de amostra aborda) é baseado no desfecho primário de disfunção cardíaca induzida por DOX, cuja taxa foi recentemente observada em nossa instituição anterior ( UAMS) para ser ~25%1. Os investigadores esperam que o SFN diminua para 5%. As taxas de cardiotoxicidade para cada braço serão comparadas por meio de teste Z de variância agrupada unilateral a um alfa = 0,10. O poder estatístico desse teste, conduzido conforme descrito, precisa exceder 80% para que nosso estudo seja geralmente reconhecido como tendo poder estatístico adequado. Nosso tamanho de amostra fornece o teste Z de variância agrupada unilateral com poder de 83,2% a 10% alfa para detectar a redução esperada de 20 pontos nas taxas de toxicidade de DOX de 25% no braço placebo para 5% no braço SFN.

O consentimento formal de cada sujeito, usando o formulário de consentimento aprovado pelo IRB, será obtido antes que o sujeito seja submetido a qualquer procedimento do estudo.