Schutzwirkung des Nahrungsergänzungsmittels Sulforaphan auf Doxorubicin-assoziierte Herzfunktionsstörung

Bestimmen Sie, ob das Nahrungsergänzungsmittel Sulforaphan (SFN) sicher an Brustkrebspatientinnen verabreicht werden kann, die sich einer Chemotherapie mit Doxorubicin (DOX) unterziehen. Die Forscher haben Biomarker für den präsymptomatischen Nachweis der DOX-Kardiotoxizität bei Brustkrebspatientinnen identifiziert und berichteten, dass SFN die DOX-induzierte Kardiotoxizität lindert, während es seine Antitumoraktivität in einem Tiermodell für Brustkrebs beibehält. SFN befindet sich in verschiedenen Stadien präklinischer und klinischer Studien gegen verschiedene Krebsarten, aber seine Sicherheit und Auswirkungen auf identifizierte Marker wurden noch nie bei mit DOX behandelten Patienten getestet. Sulforaphan ist eine allgemein als sichere (GRAS) Verbindung anerkannte Verbindung, und diese Verbindung befindet sich derzeit in 61 verschiedenen klinischen Studien, darunter Mukoviszidose, COPD, Melanom, Brust- und Prostatakrebs usw. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? Begriff=Sulforaphan&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040), ein rezeptfreies Nahrungsergänzungsmittel mit Brokkolisamen- und Sprossenextrakten, das reich an Sulforaphan ist, wird in dieser Studie verwendet. Dies ist eine von der FDA regulierte Studie mit einem Prüfpräparat unter IND 141682. Dosisüberlegungen wurden auf der Grundlage der laufenden klinischen Studie „Effects of Avmacol Extra Strength® in the Oral Mucosa of Patients Following Curative Treatment for Tobacco-related Head and Neck Cancer“ (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/) vorgenommen. NCT03268993). Darüber hinaus wurde Avmacol Extra Strength nie als Adjuvans getestet, um zu versuchen, das Herz vor den schädlichen Wirkungen von DOX zu schützen. . Daher schlagen die Forscher vor, eine frühe klinische Studie durchzuführen, um die Sicherheit von SFN bei mit DOX behandelten Patientinnen zu bewerten und möglicherweise eine DOX-Kardiotoxizität bei Brustkrebspatientinnen zu verhindern.

Unsere Hypothese ist, dass SFN das Herz vor einer DOX-vermittelten Herzschädigung schützt, ohne seine Antitumorwirksamkeit zu beeinträchtigen. Hier werden die Forscher SFN in Kombination mit DOX-basierter Chemotherapie für Brustkrebs testen; Die Forscher werden seine Sicherheit, kardioprotektiven Eigenschaften und Wirksamkeit gegen Krebs bewerten. Die Forscher werden auch die Wirkung von SFN auf die Expression mehrerer Biomarker untersuchen, die anzeigen, wann ein Patient DOX nicht vertragen kann.1 Um unsere Hypothese zu testen, schlagen die Forscher die folgenden spezifischen Ziele vor.

Ziel 1: Nachweis, dass die gleichzeitige Verabreichung von SFN das Herz schützt und bei Brustkrebspatientinnen, die sich einer DOX-Chemotherapie unterziehen, nicht mit Toxizität oder verringerter Tumorreaktion verbunden ist.

Die Prüfärzte schlagen eine klinische Pilotstudie vor, um die Sicherheit von SFN als gleichzeitige Behandlung mit einer DOX-Chemotherapie zu bewerten. Strategie: Bis zu siebzig Brustkrebspatientinnen, denen eine DOX-Chemotherapie verschrieben wurde, erhalten ihre Einwilligung und werden dann nach dem Zufallsprinzip entweder SFN oder Placebo während der DOX-Chemotherapie erhalten. Diese Stichprobengröße umfasst zusätzlich 10 Teilnehmer, um eine potenzielle Abnutzung zu berücksichtigen. Es besteht eine 50:50-Chance, SFN zu erhalten. Die Patientinnen werden aus der Brustkrebsklinik (Dr. Jones und Philipovskiy) im Southwest Cancer Center am TTUHSC/UMC Lubbock. Die Herzfunktion mit Echokardiographie wird bewertet und zwischen den Armen verglichen, um Hinweise auf eine wesentliche Abnahme der DOX-Kardiotoxizität mit SFN im Vergleich zu Placebo zu erhalten. Die Tumorgröße wird auch (basierend auf den RECIST-Kriterien) zwischen den Behandlungsarmen verglichen. Die Prüfärzte werden behandlungsbedingte Symptome, hämatologische Parameter der Toxizität der Krebstherapie sowie die Nieren- und Leberfunktion überwachen. Es werden Blutproben entnommen, um Kardiotoxizitätsmarker, einschließlich natriuretisches Peptid vom B-Typ und Troponin, zu untersuchen.

Ziel 2: Bestimmung, ob SFN die Werte bekannter Biomarker der DOX-Kardiotoxizität verändert und die Expression von SIRT1- und Nrf2-Zielgenen beeinflusst.

Die Forscher werden Veränderungen in Transkript- und Protein-Biomarkern der präsymptomatischen DOX-Kardiotoxizität als Reaktion auf SFN messen und bestimmen, ob SFN die SIRT1- und Nrf2-abhängige Genexpression fördert. Da Nrf2 bestimmte entgiftende Enzyme hochreguliert, werden die Forscher die Plasmaspiegel des kardiotoxischen Metaboliten Doxorubicinol (DOXol) messen. Strategie: Vor Beginn der DOX-Chemotherapie und nach jedem Behandlungszyklus wird Blut entnommen, um periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) zu isolieren und Plasma vorzubereiten. Anstelle von Gewebebiopsien werden PBMCs verwendet, um die SIRT1- und Nrf2-Aktivität und die Zielgenexpression zu untersuchen. Multiplex-Arrays werden verwendet, um Plasma-Zytokinspiegel zu messen, und Plasma-DOX-Metaboliten werden mit Ultrahochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bewertet. Diese Experimente werden erste Hinweise darauf liefern, dass SFN SIRT1- und Nrf2-Signalwege in Nicht-Krebsgewebe von Brustkrebspatientinnen aktiviert.

Auswirkung: Dies wird die erste klinische Studie sein, die die Sicherheit von SFN als gleichzeitige Behandlung mit DOX zur Minderung der Kardiotoxizität bei Brustkrebspatientinnen bewertet. Positive Ergebnisse werden verwendet, um eine größere randomisierte kontrollierte Studie zu rechtfertigen. Die Probanden werden im Verhältnis 1:1 randomisiert.

Studiendesign und -verfahren Studiendesign. Die Forscher beabsichtigen, bis zu 70 DOX-naive Frauen mit diagnostiziertem Brustkrebs einzuschließen, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie ohne vorherige Herzerkrankung unterziehen und die DOX ohne Her-2-Rezeptor-Antagonisten (um die Möglichkeit sekundärer Nebenwirkungen auszuschließen) als Teil ihrer klinischen Behandlung erhalten werden . Diese potenziellen Probanden werden in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Pilotstudie rekrutiert, in der SFN mit Placebo verglichen wird. Die Studie wird am Texas Tech University Health Sciences Center und am University Medical Center durchgeführt. Die Studie wird von unserem lokalen IRB genehmigt und bei clinicaltrials.gov registriert. Ajoke A. Tijani, Apotheker des UMC-Krebszentrums, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) erhält vom Lieferanten ein Placebo und eine Testverbindung und gibt sie an die Testpersonen ab.

Die Randomisierung erfolgt durch die Zuordnung einer Probanden-ID zum Studienfach. Der Liste der Probanden-IDs wird anschließend unter Verwendung einer Randomizer-Software wie (www.randomizer.org) entweder das Studienmedikament oder das Placebo zugewiesen. Dem Apotheker, der das Medikament ausgibt, sind die Studien-IDs in Bezug auf die Patientenidentität bekannt, um das Testmedikament oder das Placebo gemäß ihrem zugewiesenen Status als Test- oder Kontrollsubjekte ausgeben zu können.

Studienmedikament und Placebo. Verarbeiteter SFN-reicher Extrakt wird in Form von Kapseln von Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040 bezogen. Kapseln, die SFN-reiche Brokkolisprossenextrakte oder mikrokristalline Zellulose (Placebo) ebenfalls von Nutramax Labs enthalten, werden an die Teilnehmer in versiegelten Flaschen mit Anweisungen zur Aufbewahrung in einem Haushaltsgefrierschrank abgegeben. Die Größe der Tablette entspricht etwa der Größe einer 1000-mg-Vit-C-Pille (etwa 2 cm lang). Die Teilnehmer werden basierend auf dem Gewicht doppelblind mit identisch aussehenden Placebo- oder SFN-Kapseln in einer Tagesdosis für 12 Wochen von: zwei Kapseln für Personen < 100 lb., drei Kapseln für Personen mit 100-200 lb. dosiert. und vier Kapseln für Personen > 200 lb. Avmacol Extra Strength oder Placebo werden von Dr. Jones und Philipovskiy verschrieben und von örtlichen Apotheken oder Studienkoordinatoren am TTUHSC/UMC Lubbock ausgegeben. Die Ermittler werden Pillenzählungen durchführen, um sicherzustellen, dass die Freiwilligen wie angewiesen verwendet haben. Die Forscher messen den Sulforaphan-Spiegel im Plasma nach einer etablierten Methode. 26 Das Medikament und das Placebo werden in der Apotheke des South West Cancer Center gemäß den Herstellerrichtlinien gelagert und an jeden Teilnehmer bei seinem Basisbesuch und dann bei den DOX-Infusionsbesuchen 1, 2 und 3 abgegeben. Von den Patienten wird erwartet, dass sie mindestens bleiben eine 80%ige Einhaltung des Medikationsschemas ohne prohibitive Toxizität. Die Adhärenz wird durch Überwachung des therapeutischen Arzneimittelspiegels (Plasma-Sulforaphanspiegel von 120 ng/ml), wie oben erwähnt, und Pillenzählungen überwacht. Probanden, die keine 80-prozentige Compliance erreichen, werden darüber aufgeklärt, wie wichtig es ist, die Pillen wie vorgeschrieben einzunehmen, aber wenn ihr nächster Besuch eine Compliance von weniger als 80 % zeigt, werden sie von der Studie ausgeschlossen. Solange die Teilnehmer ihren 4. Zyklus der DOX-Chemotherapiebehandlung abschließen, verwenden die Prüfärzte ihre Studiendaten weiterhin während der Analyse. Wenn Nebenwirkungen festgestellt werden, wird der Patient gebeten, das Studienteam darüber zu informieren, und wird innerhalb eines angemessenen Zeitrahmens basierend auf der Schwere der Nebenwirkungen bewertet.

SFN ist ein sicheres natürliches Isolat. Die oben genannten Dosen (30 mg/Kapsel) werden als angemessen angesehen, um die beabsichtigten therapeutischen Arzneimittelspiegel aufrechtzuerhalten, während ein einfaches Studiendesign beibehalten wird und keine signifikanten Bedenken hinsichtlich der Arzneimitteltoxizität bestehen -28 Wochen bei 25-80-jährigen Probanden ohne signifikante Nebenwirkungen oder Toxizität (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), jedoch niemals in Kombination mit DOX.

Statistische Erwägungen Daten für den primären Endpunkt (DOX-Kardiotoxizität) und andere binäre Endpunkte werden nach Behandlungsarm als Anzahl und Anteil pro Arm zusammengefasst. Die Veränderung der DOX-Kardiotoxizitätsrate mit SFN im Vergleich zu Placebo wird mit einem einseitigen Z-Test bewertet (siehe Begründung der Stichprobengröße). Tumorgröße, kardiale Biomarker im Plasma, kardiale Ejektionsfraktion, DOX-Metabolitenspiegel werden nach Behandlungsarm und Zeitpunkt als Mittelwerte und Standardabweichungen zusammengefasst und als Boxplots und Profilplots grafisch dargestellt. Die Ermittler halten sich an ANOVA-Verteilungsannahmen, damit geeignete Datentransformationen angewendet werden können. Die Daten für jede kontinuierliche Variable werden zu jedem Zeitpunkt mit ANOVA oder nichtparametrischen Mann-Whitney-Wilcoxon-Tests auf Unterschiede in den Gruppenmittelwerten zu jedem Zeitpunkt analysiert. Diese Tests verwenden ein strengeres Signifikanzniveau von Alpha = 0,02, um für die Mehrfachvergleiche zu adjustieren, ohne den Typ-II-Fehler zu übertreiben. Für Probanden, die aus der Studie ausgeschieden sind oder die Studie aus irgendeinem Grund nicht abschließen, verwenden die Prüfärzte ihre Studiendaten während der Analyse, solange sie ihren 4. Zyklus der DOX-Chemotherapie abgeschlossen haben.

Begründung der Stichprobengröße. Die Anzahl der Probanden (35 pro Behandlungsarm; 70 insgesamt; die Forscher erwarten eine gewisse Abnutzung, die diese Stichprobengröße berücksichtigt) basiert auf dem primären Endpunkt der DOX-induzierten Herzfunktionsstörung, deren Rate kürzlich in unserer vorherigen Einrichtung beobachtet wurde ( UAMS) auf ~25 %1. Die Ermittler erwarten, dass SFN diese auf 5 % senken wird. Die Kardiotoxizitätsraten für jeden Arm werden über einen einseitigen gepoolten Varianz-Z-Test bei einem Alpha = 0,10 verglichen. Die statistische Aussagekraft dieses wie beschrieben durchgeführten Tests muss 80 % überschreiten, damit unserer Studie allgemein eine ausreichende statistische Aussagekraft zuerkannt wird. Unsere Stichprobengröße liefert den 1-seitigen gepoolten Varianz-Z-Test mit 83,2 % Trennschärfe bei 10 % Alpha, um die erwartete 20-Punkte-Abnahme der DOX-Toxizitätsraten von 25 % im Placebo-Arm auf 5 % im SFN-Arm zu erkennen.

Die formelle Zustimmung jedes Probanden unter Verwendung des vom IRB genehmigten Einverständnisformulars wird eingeholt, bevor dieser Proband einem Studienverfahren unterzogen wird.