Efectos protectores del suplemento nutricional sulforafano sobre la disfunción cardíaca asociada a doxorrubicina

Determinar si el suplemento nutricional de sulforafano (SFN) es seguro para administrar a pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia con doxorrubicina (DOX). Los investigadores identificaron biomarcadores para la detección presintomática de la cardiotoxicidad de DOX en pacientes con cáncer de mama y informaron que SFN alivia la toxicidad cardíaca inducida por DOX mientras mantiene su actividad antitumoral en un modelo animal de cáncer de mama. SFN se encuentra en varias etapas de ensayos preclínicos y clínicos contra diferentes tipos de cáncer, pero su seguridad y efectos sobre los marcadores identificados nunca se han probado en pacientes tratados con DOX. El sulforafano es un compuesto generalmente reconocido como seguro (GRAS) y este compuesto se encuentra actualmente en 61 ensayos clínicos diferentes, incluidos fibrosis quística, EPOC, melanoma, cáncer de mama y próstata, etc. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? término = sulforafano & pg = 1). En este estudio se utilizará Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040), un suplemento dietético de venta libre que contiene extractos de semillas de brócoli y brotes ricos en sulforafano. Este es un ensayo regulado por la FDA que usa un fármaco en investigación bajo IND 141682. Las consideraciones de dosis se realizaron sobre la base del ensayo clínico en curso "Efectos de Avmacol Extra Strength® en la mucosa oral de pacientes que siguen un tratamiento curativo para el cáncer de cabeza y cuello relacionado con el tabaco" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). Además, Avmacol Extra Strength nunca se ha probado como adyuvante para tratar de proteger el corazón de los efectos nocivos de DOX. . Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un ensayo clínico temprano para evaluar la seguridad de SFN en pacientes tratados con DOX y posiblemente prevenir la cardiotoxicidad de DOX en pacientes con cáncer de mama.

Nuestra hipótesis es que SFN protege al corazón de la lesión cardíaca mediada por DOX sin afectar su eficacia antitumoral. Aquí, los investigadores probarán SFN en combinación con quimioterapia basada en DOX para el cáncer de mama; los investigadores evaluarán su seguridad, propiedades cardioprotectoras y eficacia anticancerígena. Los investigadores también examinarán el efecto de SFN en la expresión de varios biomarcadores que indican cuándo un paciente no puede tolerar la DOX.1 Para probar nuestra hipótesis, los investigadores proponen los siguientes objetivos específicos.

Objetivo 1: Demostrar que la administración conjunta de SFN protege el corazón y no está asociada con toxicidad o respuesta tumoral reducida en pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia DOX.

Los investigadores proponen un ensayo clínico piloto para evaluar la seguridad de SFN como co-tratamiento con quimioterapia DOX. Estrategia: Hasta setenta pacientes con cáncer de mama a las que se les recetó quimioterapia DOX recibirán su consentimiento y luego se asignarán al azar para recibir SFN o placebo durante la quimioterapia DOX. Este tamaño de muestra incluye 10 participantes adicionales para permitir el desgaste potencial. Habrá una probabilidad de 50-50 de recibir SFN. Los pacientes serán reclutados de la Clínica de Cáncer de Mama (Dr. Jones y Philipovskiy) en el Southwest Cancer Center en TTUHSC/UMC Lubbock. Se evaluará la función cardíaca con ecocardiografía y se comparará entre los brazos en busca de evidencia de una disminución sustancial en la cardiotoxicidad de DOX con SFN en comparación con el placebo. También se comparará el tamaño del tumor (según los criterios RECIST) entre los brazos de tratamiento. Los investigadores controlarán los síntomas emergentes del tratamiento, los parámetros hematológicos de la toxicidad de la terapia contra el cáncer y la función renal y hepática. Se recolectarán muestras de sangre para analizar marcadores de cardiotoxicidad, incluido el péptido natriurético tipo B y la troponina.

Objetivo 2: Determinar si SFN altera los niveles de biomarcadores conocidos de cardiotoxicidad DOX y afecta la expresión de los genes diana SIRT1 y Nrf2.

Los investigadores medirán los cambios en los biomarcadores de transcripción y proteínas de la cardiotoxicidad DOX presintomática en respuesta a SFN, y determinarán si SFN promueve la expresión génica dependiente de SIRT1 y Nrf2. Debido a que Nrf2 aumenta ciertas enzimas desintoxicantes, los investigadores medirán los niveles plasmáticos de metabolitos cardiotóxicos, doxorubicinol (DOXol). Estrategia: Se recolectará sangre antes del inicio de la quimioterapia DOX y después de cada ciclo de tratamiento para aislar células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y preparar plasma. En lugar de biopsias de tejido, se utilizarán PBMC para examinar la actividad de SIRT1 y Nrf2 y la expresión del gen objetivo. Se utilizarán matrices multiplex para medir los niveles de citoquinas en plasma, y ​​los metabolitos de DOX en plasma se evaluarán con espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida de rendimiento ultraalto. Estos experimentos proporcionarán evidencia inicial para indicar que SFN activa las vías SIRT1 y Nrf2 en tejido no canceroso de pacientes con cáncer de mama.

Impacto: Este será el primer estudio clínico que evalúe la seguridad de SFN como tratamiento conjunto con DOX para mitigar la cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama. Los hallazgos positivos se utilizarán para justificar un ensayo controlado aleatorio más grande. Los sujetos serán aleatorizados en una proporción de 1:1.

Diseño del estudio y procedimientos Diseño del estudio. Los investigadores tienen la intención de incluir hasta 70 mujeres sin tratamiento previo con DOX diagnosticadas con cáncer de mama que se someten a quimioterapia neoadyuvante sin enfermedad cardíaca previa y que recibirán DOX sin antagonistas del receptor Her-2 (para eliminar la posibilidad de efectos secundarios secundarios) como parte de su atención clínica. . Estos sujetos potenciales serán reclutados en un estudio piloto aleatorizado, controlado y doble ciego que compare SFN con placebo. El estudio se llevará a cabo en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas y en el Centro Médico Universitario. El ensayo será aprobado por nuestro IRB local y registrado enclinicaltrials.gov. Farmacéutico del centro de cáncer de UMC Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) recibirá el placebo y el compuesto de prueba del proveedor y los administrará a los sujetos de prueba.

La aleatorización se logrará con la asignación de un ID de sujeto al sujeto de estudio. La lista de identificaciones de sujetos se asignará posteriormente al fármaco del estudio o al placebo utilizando un software de aleatorización como (www.randomizer.org). El farmacéutico que dispense el medicamento conocerá los ID del estudio en relación con la identidad del paciente, para poder dispensar el fármaco de prueba o el placebo según su estado asignado como sujetos de prueba o de control.

Fármaco de estudio y placebo. El extracto rico en SFN procesado se comprará en forma de cápsulas de Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Las tabletas que contienen extractos de brotes de brócoli ricos en SFN o celulosa microcristalina (placebo), también de Nutramax Labs, se entregarán a los participantes en botellas selladas con instrucciones para mantenerlas en un congelador doméstico. El tamaño de la cápsula será aproximadamente del tamaño de una píldora de Vit C de 1000 mg (alrededor de 2 cm de largo). Se dosificará a los participantes, en función del peso, de forma doble ciego con comprimidos de placebo o SFN de apariencia idéntica en una dosis diaria durante 12 semanas de: dos comprimidos para individuos <100 lb., tres comprimidos para individuos de 100-200 lb. y cuatro tabletas para individuos >200 lb. Avmacol Extra Strength o el placebo serán recetados por el Dr. Jones y Philipovskiy y serán dispensados ​​por la farmacia local o los coordinadores del estudio en TTUHSC/UMC Lubbock. Los investigadores harán recuentos de pastillas para asegurarse de que los voluntarios las hayan usado según las indicaciones. Los investigadores medirán el nivel de sulforafano en plasma mediante un método bien establecido. 26 El medicamento y el placebo se almacenarán en la farmacia del South West Cancer Center de acuerdo con las pautas basadas en el fabricante y se entregarán a cada participante en su visita inicial y luego en las visitas de infusión DOX 1, 2 y 3. Se espera que los pacientes mantengan al menos un 80% de adherencia al régimen de medicación, en ausencia de toxicidad prohibitiva. La adherencia se monitoreará mediante el control del nivel del fármaco terapéutico (niveles de sulforafano en plasma de 120 ng/ml) como se mencionó anteriormente y el recuento de pastillas. Para los sujetos que no alcancen el 80 % de cumplimiento, se les instruirá sobre la importancia de tomar las píldoras según las indicaciones, pero si en su próxima visita demuestra menos del 80 % de cumplimiento, serán retirados del estudio. Siempre que los participantes completen su cuarto ciclo de tratamiento de quimioterapia DOX, los investigadores seguirán utilizando los datos del estudio durante el análisis. Si se observan efectos secundarios, se le pedirá al paciente que notifique al equipo de estudio sobre los mismos y se evaluará dentro de un marco de tiempo adecuado según la gravedad de los efectos secundarios.

SFN es un aislado natural seguro. Las dosis anteriores (30 mg/cápsula) se consideran adecuadas para mantener los niveles terapéuticos deseados del fármaco, manteniendo un diseño de estudio simple y sin preocupaciones significativas sobre la toxicidad del fármaco. Se ha utilizado en varios ensayos clínicos en dosis que oscilan entre 2 y 200 µmol/día durante 2 -28 semanas en sujetos de 25 a 80 años sin efectos secundarios ni toxicidad significativos (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), pero nunca en combinación con DOX.

Consideraciones estadísticas Los datos para el criterio principal de valoración (cardiotoxicidad DOX) y otros resultados binarios se resumirán por brazo de tratamiento como número y proporción por brazo. El cambio en la tasa de cardiotoxicidad DOX con SFN en comparación con el placebo se evaluará con una prueba Z unilateral (ver Justificación del tamaño de la muestra). El tamaño del tumor, los biomarcadores cardíacos plasmáticos, la fracción de eyección cardíaca y los niveles de metabolitos DOX se resumirán por brazo de tratamiento y punto temporal como medias y desviaciones estándar y se representarán gráficamente como diagramas de cuadro y diagramas de perfil. Los investigadores se apegarán a los supuestos de distribución de ANOVA para que se puedan aplicar las transformaciones de datos apropiadas. Los datos de cada variable continua se analizarán en busca de diferencias en las medias de los grupos en cada punto de tiempo con ANOVA o pruebas no paramétricas de Mann-Whitney-Wilcoxon en cada punto de tiempo. Estas pruebas emplearán un nivel de significación alfa = 0,02 más estricto para ajustar las comparaciones múltiples sin exagerar el error de tipo II. Para los sujetos que se retiraron del estudio o que no completaron el estudio por cualquier motivo, siempre que hayan completado su cuarto ciclo de tratamiento de quimioterapia DOX, los investigadores seguirán utilizando los datos del estudio durante el análisis.

Justificación del tamaño de la muestra. El número de sujetos (35 por brazo de tratamiento; 70 en total; los investigadores esperan cierta deserción, que se aborda en este tamaño de muestra) se basa en el criterio principal de valoración de la disfunción cardíaca inducida por DOX, cuya tasa se observó recientemente en nuestra institución anterior ( UAMS) en ~25%1. Los investigadores esperan que SFN reduzca esto al 5%. Las tasas de cardiotoxicidad para cada brazo se compararán a través de la prueba Z de varianza agrupada unilateral con un alfa = 0,10. El poder estadístico de esta prueba, realizada como se describe, debe exceder el 80 % para que nuestro estudio sea generalmente reconocido por tener un poder estadístico adecuado. Nuestro tamaño de muestra proporciona la prueba Z de varianza agrupada unilateral con una potencia del 83,2 % al 10 % de alfa para detectar la disminución esperada de 20 puntos en las tasas de toxicidad de DOX del 25 % en el brazo de placebo al 5 % en el brazo de SFN.

El consentimiento formal de cada sujeto, utilizando el formulario de consentimiento aprobado por el IRB, se obtendrá antes de que ese sujeto se someta a cualquier procedimiento de estudio.