Beskyttende virkninger af kosttilskuddet Sulforaphane på doxorubicin-associeret hjertedysfunktion

Bestem, om ernæringstilskud sulforaphane (SFN) er sikkert at administrere til brystkræftpatienter, der gennemgår doxorubicin (DOX) kemoterapi. Efterforskerne har identificeret biomarkører for præsymptomatisk påvisning af DOX-kardiotoksicitet hos brystkræftpatienter og rapporteret, at SFN lindrer DOX-induceret hjertetoksicitet, samtidig med at dens antitumoraktivitet opretholdes i en dyremodel for brystkræft. SFN er i forskellige stadier af prækliniske og kliniske forsøg mod forskellige typer kræft, men dets sikkerhed og virkninger på identificerede markører er aldrig blevet testet hos patienter behandlet med DOX. Sulforaphane er en generelt anerkendt som en sikker (GRAS) forbindelse, og denne forbindelse er i øjeblikket i 61 forskellige kliniske forsøg, herunder cystisk fibrose, KOL, melanom, bryst- og prostatacancer osv. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=sulforaphane&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040) et håndkøbskosttilskud indeholdende broccolifrø- og spireekstrakter, der er rigt på sulforaphane, vil blive brugt i denne undersøgelse. Dette er et FDA-reguleret forsøg med et forsøgslægemiddel under IND 141682. Dosisovervejelser blev foretaget på grundlag af det igangværende kliniske forsøg "Effects of Avmacol Extra Strength® in the Oral Mucosa of Patients Following Curative Treatment for Tobacco-related Head and Neck Cancer" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/) NCT03268993). Ydermere er Avmacol Extra Strength aldrig blevet testet som en adjuvans for at forsøge at beskytte hjertet mod DOXs skadelige virkninger. . Derfor foreslår efterforskerne at lave et tidligt klinisk forsøg for at vurdere SFN-sikkerhed hos DOX-behandlede patienter og muligvis forhindre DOX-kardiotoksicitet hos brystkræftpatienter.

Vores hypotese er, at SFN beskytter hjertet mod DOX-medieret hjerteskade uden at påvirke dets antitumoreffektivitet. Her vil efterforskerne teste SFN i kombination med DOX-baseret kemoterapi mod brystkræft; efterforskerne vil vurdere dets sikkerhed, hjerte-beskyttende egenskaber og anti-cancer effektivitet. Efterforskerne vil også undersøge effekten af ​​SFN på ekspressionen af ​​flere biomarkører, der indikerer, hvornår en patient ikke kan tolerere DOX.1 For at teste vores hypotese foreslår efterforskerne følgende specifikke mål.

Mål 1: Demonstrere, at samtidig administration af SFN beskytter hjertet og ikke er forbundet med toksicitet eller reduceret tumorrespons hos brystkræftpatienter, der gennemgår DOX-kemoterapi.

Efterforskerne foreslår et klinisk pilotforsøg for at vurdere sikkerheden af ​​SFN som en samtidig behandling med DOX-kemoterapi. Strategi: Op til halvfjerds brystkræftpatienter ordineret DOX-kemoterapi vil blive givet samtykke og derefter tilfældigt tildelt til at modtage enten SFN eller placebo under DOX-kemoterapi. Denne prøvestørrelse inkluderer yderligere 10 deltagere for at tillade potentiel nedslidning. Der vil være en 50-50 chance for at modtage SFN. Patienterne vil blive rekrutteret fra Breast Cancer Clinic (Dr. Jones og Philipovskiy) i Southwest Cancer Center ved TTUHSC/UMC Lubbock. Hjertefunktion med ekkokardiografi vil blive vurderet og sammenlignet mellem armene for tegn på væsentligt fald i DOX-kardiotoksicitet med SFN sammenlignet med placebo. Tumorstørrelse vil også blive sammenlignet (baseret på RECIST-kriterier) mellem behandlingsarme. Efterforskerne vil overvåge behandlingssymptomer, hæmatologiske parametre for toksicitet i cancerterapi og nyre- og leverfunktion. Blodprøver vil blive indsamlet for at analysere markører for kardiotoksicitet, herunder B-type natriuretisk peptid og troponin.

Mål 2: Bestem, om SFN ændrer niveauerne af kendte biomarkører for DOX-kardiotoksicitet og påvirker ekspressionen af ​​SIRT1- og Nrf2-målgener.

Efterforskerne vil måle ændringer i transkript- og proteinbiomarkører af præsymptomatisk DOX-kardiotoksicitet som reaktion på SFN og vil afgøre, om SFN fremmer SIRT1- og Nrf2-afhængig genekspression. Fordi Nrf2 opregulerer visse afgiftende enzymer, vil efterforskerne måle plasmaniveauerne af kardiotoksiske metabolitter, doxorubicinol (DOXol). Strategi: Blod vil blive indsamlet før starten af ​​DOX kemoterapi og efter hver behandlingscyklus for at isolere perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) og forberede plasma. I stedet for vævsbiopsier vil PBMC'er blive brugt til at undersøge SIRT1- og Nrf2-aktivitet og målgenekspression. Multiplex arrays vil blive brugt til at måle plasma cytokinniveauer, og plasma DOX metabolitter vil blive vurderet med ultrahøj ydeevne væskekromatografi-tandem massespektrometri. Disse eksperimenter vil give indledende beviser for at indikere, at SFN aktiverer SIRT1- og Nrf2-veje i ikke-cancervæv hos brystkræftpatienter.

Effekt: Dette vil være det første kliniske studie til at vurdere sikkerheden af ​​SFN som en samtidig behandling med DOX for at mindske kardiotoksicitet hos brystkræftpatienter. Positive resultater vil blive brugt til at retfærdiggøre et større randomiseret kontrolleret forsøg. Forsøgspersoner vil blive randomiseret i forholdet 1:1.

Studiedesign og procedurer Studiedesign. Efterforskerne har til hensigt at inkludere op til 70 DOX-naive kvinder diagnosticeret med brystkræft, der gennemgår neoadjuverende kemoterapi uden tidligere hjertesygdom, og som vil modtage DOX uden Her-2-receptorantagonister (for at eliminere muligheden for sekundære bivirkninger) som en del af deres kliniske behandling . Disse potentielle forsøgspersoner vil blive rekrutteret i et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindet pilotstudie, der sammenligner SFN med placebo. Undersøgelsen vil blive udført på Texas Tech University Health Sciences Center og University Medical Center. Forsøget vil blive godkendt af vores lokale IRB og registreret på clinicaltrials.gov. UMC cancer center farmaceut Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) vil modtage placebo og testforbindelse fra leverandøren og vil dispensere dem til testpersoner.

Randomisering opnås ved tildeling af et emne-id til studiefaget. Listen over emne-id'er vil efterfølgende blive tildelt enten studielægemiddel eller placebo ved hjælp af en randomizer-software såsom (www.randomizer.org). Den farmaceut, der udleverer medicinen, vil være opmærksom på undersøgelses-id'erne i forhold til patientens identitet for at kunne dispensere testlægemidlet eller placeboen i henhold til deres tildelte status som test- eller kontrolpersoner.

Undersøg lægemiddel og placebo. Forarbejdet SFN-rigt ekstrakt vil blive købt i form af kapsler fra Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Kapletter indeholdende SFN-rige broccolispireekstrakter eller mikrokrystallinsk cellulose (placebo) også fra Nutramax Labs vil blive udleveret til deltagerne i forseglede flasker med instruktioner om at opbevare dem i en husholdningsfryser. Kaplettens størrelse vil være omtrent på størrelse med en 1000 mg Vit C-pille (ca. 2 cm i længden). Deltagerne vil blive doseret, baseret på vægt, på en dobbeltblind måde med identiske placebo- eller SFN-kapletter i en daglig dosis i 12 uger af: to kapletter til individer <100 lb., tre kapletter til individer 100-200 lb. og fire kapsler til individer >200 lb. Avmacol Extra Strength eller placebo vil blive ordineret af Dr. Jones og Philipovskiy og vil blive udleveret af lokale apoteker eller studiekoordinatorer ved TTUHSC/UMC Lubbock. Efterforskerne vil foretage pilletællinger for at sikre, at frivillige har brugt som anvist. Efterforskerne vil måle Sulforaphane-niveauet i plasma ved en veletableret metode. 26 Lægemidlet og placeboet vil blive opbevaret på South West Cancer Center-apoteket baseret på producentbaserede retningslinjer og udleveret til hver deltager ved deres baselinebesøg derefter ved DOX-infusionsbesøg 1, 2 og 3. Patienterne forventes at opretholde mindst en 80 % overholdelse af medicinbehandlingen i fravær af prohibitiv toksicitet. Overholdelse vil blive overvåget gennem terapeutisk lægemiddelniveau (plasmasulforaphane-niveauer på 120 ng/ml) monitorering som nævnt ovenfor og pilleantal. For forsøgspersoner, der ikke opfylder 80 % overensstemmelse, vil de blive instrueret i vigtigheden af ​​at tage pillerne som anvist, men hvis deres næste besøg viser mindre end 80 % overensstemmelse, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Så længe deltagerne fuldfører deres 4. cyklus af DOX-kemoterapibehandling, vil efterforskerne stadig bruge deres undersøgelsesdata under analysen. Hvis der konstateres bivirkninger, vil patienten blive bedt om at underrette undersøgelsesteamet om det samme og vil blive evalueret inden for en passende tidsramme baseret på sværhedsgraden af ​​bivirkninger.

SFN er et sikkert naturligt isolat. Ovenstående doser (30 mg/kapsel) anses for at være tilstrækkelige til at opretholde tilsigtede terapeutiske lægemiddelniveauer, samtidig med at et enkelt undersøgelsesdesign bevares og uden væsentlige bekymringer for lægemiddeltoksicitet. Det er blevet brugt i adskillige kliniske forsøg fra doser fra 2-200 µmol/dag i 2 -28 uger hos 25-80 år gamle forsøgspersoner uden væsentlige bivirkninger eller toksicitet (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), dog aldrig i kombination med DOX.

Statistiske overvejelser Data for det primære endepunkt (DOX-kardiotoksicitet) og andre binære resultater vil blive opsummeret efter behandlingsarm som antal og andel pr. arm. Ændringen i DOX-kardiotoksicitetsrate med SFN sammenlignet med placebo vil blive vurderet med en 1-sidet Z-test (se begrundelse for prøvestørrelse). Tumorstørrelse, plasma-hjertebiomarkører, hjerteudstødningsfraktion, DOX-metabolitniveauer vil blive opsummeret efter behandlingsarm og tidspunkt som middel og standardafvigelser og tegnet som boksplot og profilplot. Efterforskerne vil overholde ANOVA distributionsantagelser, så passende datatransformationer kan anvendes. Data for hver kontinuerlig variabel vil blive analyseret for forskelle i gruppegennemsnit på hvert tidspunkt med ANOVA eller Mann-Whitney-Wilcoxon ikke-parametriske test på hvert tidspunkt. Disse tests vil anvende et mere stringent alfa = 0,02 signifikansniveau for at justere for de mange sammenligninger uden at overoppuste type II-fejl. For forsøgspersoner, der er trukket ud af undersøgelsen eller ikke fuldfører undersøgelsen af ​​en eller anden grund, så længe de fuldførte deres 4. cyklus af DOX-kemoterapibehandling, vil efterforskerne stadig bruge deres undersøgelsesdata under analysen.

Begrundelse for prøvestørrelse. Antallet af forsøgspersoner (35 pr. behandlingsarm; 70 i alt; efterforskerne forventer en vis nedslidning, som denne prøvestørrelse adresserer) er baseret på det primære endepunkt for DOX-induceret hjertedysfunktion, hvis hastighed for nylig blev observeret på vores tidligere institution ( UAMS) til at være ~25%1. Efterforskerne forventer, at SFN vil reducere dette til 5 %. Kardiotoksicitetsraterne for hver arm vil blive sammenlignet via 1-sidet pooled-variance Z-test ved en alfa = 0,10. Den statistiske styrke af denne test, udført som beskrevet, skal overstige 80 %, for at vores undersøgelse generelt kan anerkendes som havende tilstrækkelig statistisk styrke. Vores prøvestørrelse giver den 1-sidede poolede varians Z-test med 83,2 % effekt ved 10 % alfa for at detektere det forventede fald på 20 punkter i DOX-toksicitetsrater fra 25 % i placebo-armen til 5 % i SFN-armen.

Det formelle samtykke fra hvert forsøgsperson, ved hjælp af den IRB-godkendte samtykkeformular, vil blive indhentet, før det pågældende emne underkastes en undersøgelsesprocedure.