Effets protecteurs du supplément nutritionnel Sulforaphane sur la dysfonction cardiaque associée à la doxorubicine

Déterminer si le supplément nutritionnel de sulforaphane (SFN) peut être administré en toute sécurité aux patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une chimiothérapie à la doxorubicine (DOX). Les chercheurs ont identifié des biomarqueurs pour la détection présymptomatique de la cardiotoxicité de la DOX chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et ont rapporté que le SFN atténue la toxicité cardiaque induite par la DOX tout en maintenant son activité antitumorale dans un modèle animal de cancer du sein. Le SFN est à divers stades d'essais précliniques et cliniques contre différents types de cancer, mais sa sécurité et ses effets sur les marqueurs identifiés n'ont jamais été testés chez des patients traités par DOX. Le sulforaphane est un composé généralement reconnu comme sûr (GRAS) et ce composé fait actuellement l'objet de 61 essais cliniques différents, notamment sur la fibrose kystique, la MPOC, le mélanome, le cancer du sein et de la prostate, etc. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=sulforaphane&pg=1). Avmacol Extra Strength, (Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040), un complément alimentaire en vente libre contenant des extraits de graines et de germes de brocoli riches en sulforaphane, sera utilisé dans cette étude. Il s'agit d'un essai réglementé par la FDA utilisant un médicament expérimental sous IND 141682. Les considérations de dose ont été faites sur la base de l'essai clinique en cours "Effets d'Avmacol Extra Strength® dans la muqueuse buccale des patients suivant un traitement curatif pour le cancer de la tête et du cou lié au tabac" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993). De plus, Avmacol Extra Strength n'a jamais été testé comme adjuvant pour tenter de protéger le cœur des effets nocifs de la DOX. . Par conséquent, les chercheurs proposent de réaliser un essai clinique précoce pour évaluer l'innocuité du SFN chez les patientes traitées par la DOX et éventuellement prévenir la cardiotoxicité de la DOX chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

Notre hypothèse est que le SFN protège le cœur des lésions cardiaques médiées par la DOX sans affecter son efficacité antitumorale. Ici, les chercheurs testeront le SFN en association avec une chimiothérapie à base de DOX pour le cancer du sein ; les enquêteurs évalueront son innocuité, ses propriétés cardio-protectrices et son efficacité anticancéreuse. Les enquêteurs examineront également l'effet du SFN sur l'expression de plusieurs biomarqueurs qui indiquent quand un patient ne peut pas tolérer la DOX.1 Pour tester notre hypothèse, les enquêteurs proposent les objectifs spécifiques suivants.

Objectif 1 : Démontrer que la co-administration de SFN protège le cœur et n'est pas associée à une toxicité ou à une réponse tumorale réduite chez les patientes atteintes d'un cancer du sein subissant une chimiothérapie DOX.

Les chercheurs proposent un essai clinique pilote pour évaluer l'innocuité du SFN en tant que co-traitement avec la chimiothérapie DOX. Stratégie : jusqu'à soixante-dix patientes atteintes d'un cancer du sein à qui une chimiothérapie DOX a été prescrite seront acceptées puis assignées au hasard pour recevoir soit du SFN, soit un placebo pendant la chimiothérapie DOX. Cette taille d'échantillon comprend 10 participants supplémentaires pour tenir compte d'une éventuelle attrition. Il y aura une chance de 50-50 de recevoir SFN. Les patientes seront recrutées à la Clinique du cancer du sein (Dr. Jones et Philipovskiy) au Southwest Cancer Center du TTUHSC/UMC Lubbock. La fonction cardiaque avec échocardiographie sera évaluée et comparée entre les bras pour la preuve d'une diminution substantielle de la cardiotoxicité DOX avec SFN par rapport au placebo. La taille de la tumeur sera également comparée (sur la base des critères RECIST) entre les bras de traitement. Les chercheurs surveilleront les symptômes liés au traitement, les paramètres hématologiques de la toxicité de la thérapie anticancéreuse et les fonctions rénale et hépatique. Des échantillons de sang seront prélevés pour doser des marqueurs de cardiotoxicité, notamment le peptide natriurétique de type B et la troponine.

Objectif 2 : Déterminer si le SFN modifie les niveaux de biomarqueurs connus de la cardiotoxicité DOX et affecte l'expression des gènes cibles SIRT1 et Nrf2.

Les chercheurs mesureront les changements dans les transcrits et les biomarqueurs protéiques de la DOX-cardiotoxicité pré-symptomatique en réponse au SFN, et détermineront si le SFN favorise l'expression des gènes dépendants de SIRT1 et Nrf2. Étant donné que Nrf2 régule à la hausse certaines enzymes détoxifiantes, les chercheurs mesureront les taux plasmatiques de métabolites cardiotoxiques, le doxorubicinol (DOXol). Stratégie : Le sang sera prélevé avant le début de la chimiothérapie DOX et après chaque cycle de traitement pour isoler les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et préparer le plasma. Au lieu de biopsies tissulaires, les PBMC seront utilisées pour examiner l'activité de SIRT1 et Nrf2 et l'expression des gènes cibles. Des matrices multiplex seront utilisées pour mesurer les niveaux de cytokines plasmatiques, et les métabolites DOX plasmatiques seront évalués par chromatographie liquide à ultra haute performance et spectrométrie de masse en tandem. Ces expériences fourniront des preuves initiales indiquant que le SFN active les voies SIRT1 et Nrf2 dans les tissus non cancéreux des patientes atteintes d'un cancer du sein.

Impact : Il s'agira de la première étude clinique à évaluer l'innocuité du SFN en tant que co-traitement avec le DOX pour atténuer la cardiotoxicité chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Les résultats positifs seront utilisés pour justifier un plus grand essai contrôlé randomisé. Les sujets seront randomisés selon un ratio de 1:1.

Conception et procédures de l'étude Conception de l'étude. Les chercheurs ont l'intention d'inclure jusqu'à 70 femmes naïves de DOX diagnostiquées avec un cancer du sein subissant une chimiothérapie néoadjuvante sans maladie cardiaque antérieure et qui recevront DOX sans antagonistes des récepteurs Her-2 (pour éliminer la possibilité d'effets secondaires secondaires) dans le cadre de leurs soins cliniques . Ces sujets potentiels seront recrutés dans une étude pilote randomisée, contrôlée et en double aveugle comparant le SFN à un placebo. L'étude sera menée au Texas Tech University Health Sciences Center et au University Medical Center. L'essai sera approuvé par notre IRB local et enregistré sur clinicaltrials.gov. Pharmacien du centre de cancérologie UMC Ajoke A. Tijani, RPh. (Tijani@umchealthsystem.com) recevra un placebo et un composé de test du fournisseur et les distribuera aux sujets de test.

La randomisation sera réalisée avec l'attribution d'un identifiant de sujet au sujet de l'étude. La liste des identifiants des sujets sera ensuite attribuée soit au médicament à l'étude, soit au placebo à l'aide d'un logiciel de randomisation tel que (www.randomizer.org). Le pharmacien dispensant le médicament connaîtra les identifiants de l'étude par rapport à l'identité du patient, afin de pouvoir délivrer le médicament à tester ou le placebo selon leur statut attribué en tant que sujets de test ou de contrôle.

Médicament d'étude et placebo. L'extrait riche en SFN traité sera acheté sous forme de caplets auprès de Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Des caplets contenant des extraits de germes de brocoli riches en SFN ou de la cellulose microcristalline (placebo) également de Nutramax Labs seront distribués aux participants dans des bouteilles scellées avec des instructions pour les conserver dans un congélateur domestique. La taille du caplet sera d'environ la taille d'une pilule de 1000 mg de Vit C (environ 2 cm de longueur). Les participants recevront une dose, en fonction du poids, en double aveugle avec un placebo ou des caplets SFN d'apparence identique en une dose quotidienne pendant 12 semaines de : deux caplets pour les personnes <100 lb, trois caplets pour les personnes de 100 à 200 lb. et quatre caplets pour les personnes > 200 lb. Avmacol Extra Strength ou un placebo sera prescrit par le Dr Jones et Philipovskiy et sera délivré par la pharmacie locale ou les coordinateurs d'étude au TTUHSC/UMC Lubbock. Les enquêteurs feront le décompte des pilules pour s'assurer que les volontaires ont utilisé comme indiqué. Les enquêteurs mesureront le niveau de sulforaphane dans le plasma par une méthode bien établie. 26 Le médicament et le placebo seront conservés à la pharmacie du South West Cancer Center conformément aux directives du fabricant et distribués à chaque participant lors de sa visite de référence, puis lors des visites de perfusion DOX 1, 2 et 3. Les patients devront maintenir au moins une observance à 80% du schéma thérapeutique, en l'absence de toxicité prohibitive. L'observance sera surveillée par la surveillance du niveau thérapeutique des médicaments (taux plasmatiques de sulforaphane de 120 ng/ml) comme mentionné ci-dessus et le nombre de pilules. Pour les sujets qui ne répondent pas à 80 % de conformité, ils seront informés de l'importance de prendre les pilules comme indiqué, mais si leur prochaine visite démontre moins de 80 % de conformité, ils seront retirés de l'étude. Tant que les participants terminent leur 4ème cycle de traitement de chimiothérapie DOX, les investigateurs continueront d'utiliser leurs données d'étude lors de l'analyse. Si des effets secondaires sont constatés, le patient sera invité à en informer l'équipe de l'étude et sera évalué dans un délai approprié en fonction de la gravité des effets secondaires.

Le SFN est un isolat naturel sûr. Les doses ci-dessus (30 mg/caplet) sont considérées comme adéquates pour maintenir les niveaux de médicaments thérapeutiques prévus, tout en conservant une conception d'étude simple et sans préoccupations importantes concernant la toxicité des médicaments. Il a été utilisé dans plusieurs essais cliniques à partir de doses allant de 2 à 200 μmol/jour pendant 2 -28 semaines chez des sujets âgés de 25 à 80 ans sans effets secondaires ou toxicité significatifs (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search), mais jamais en association avec DOX.

Considérations statistiques Les données pour le critère d'évaluation principal (cardiotoxicité DOX) et d'autres résultats binaires seront résumées par groupe de traitement sous forme de nombre et de proportion par groupe. La variation du taux de cardiotoxicité DOX avec SFN par rapport au placebo sera évaluée avec un test Z unilatéral (voir Justification de la taille de l'échantillon). La taille de la tumeur, les biomarqueurs cardiaques plasmatiques, la fraction d'éjection cardiaque, les niveaux de métabolites DOX seront résumés par bras de traitement et point temporel sous forme de moyennes et d'écarts types et représentés graphiquement sous forme de boîtes à moustaches et de courbes de profil. Les enquêteurs respecteront les hypothèses de distribution de l'ANOVA afin que les transformations de données appropriées puissent être appliquées. Les données pour chaque variable continue seront analysées pour les différences dans les moyennes de groupe à chaque instant avec des tests non paramétriques ANOVA ou Mann-Whitney-Wilcoxon à chaque instant. Ces tests utiliseront un niveau de signification alpha = 0,02 plus strict pour ajuster les comparaisons multiples sans surgonfler l'erreur de type II. Pour les sujets retirés de l'étude ou qui ne terminent pas l'étude pour une raison quelconque, tant qu'ils ont terminé leur 4ème cycle de traitement de chimiothérapie DOX, les investigateurs continueront d'utiliser leurs données d'étude lors de l'analyse.

Justification de la taille de l'échantillon. Le nombre de sujets (35 par bras de traitement ; 70 au total ; les enquêteurs s'attendent à une certaine attrition, que cette taille d'échantillon aborde) est basé sur le critère d'évaluation principal de la dysfonction cardiaque induite par la DOX, dont le taux a été récemment observé dans notre établissement précédent ( UAMS) à ~25 %1. Les enquêteurs s'attendent à ce que SFN réduise ce pourcentage à 5 %. Les taux de cardiotoxicité pour chaque bras seront comparés via un test Z unilatéral à variance groupée à un alpha = 0,10. La puissance statistique de ce test, réalisé tel que décrit, doit dépasser 80 % pour que notre étude soit généralement reconnue comme ayant une puissance statistique adéquate. La taille de notre échantillon fournit le test Z à variance groupée unilatérale avec une puissance de 83,2 % à 10 % alpha pour détecter la diminution attendue de 20 points des taux de toxicité DOX de 25 % dans le bras placebo à 5 % dans le bras SFN.

Le consentement formel de chaque sujet, en utilisant le formulaire de consentement approuvé par l'IRB, sera obtenu avant que ce sujet ne soit soumis à toute procédure d'étude.