MSSA菌血症患者におけるクロキサシリンとホスホマイシンの併用療法とクロキサシリン単剤療法の有効性 (SAFO)
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌菌血症患者におけるクロキサシリンとホスホマイシンの併用療法とクロキサシリン単剤療法の有効性を評価する多施設無作為化非盲検第 III-IV 相試験：SAFO 試験
背景: 過去数年間の管理の改善にもかかわらず、黄色ブドウ球菌菌血症は高い罹患率と死亡率をもたらします。 50 年以上にわたり、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌 (MSSA) 菌血症の標準治療はクロキサシリンでした。 さまざまな治療法と併用療法を使用した以前の研究では、これらの患者の生存率が改善されていません。
目的: MSSA 菌血症患者におけるクロキサシリン単独療法と比較して、治療の最初の 1 週間に投与されたクロキサシリンとホスホマイシンの組み合わせの有効性を実証すること。 方法: 多施設共同、優越性、非盲検、無作為化、第 IV-III 相、2 群並行 (1:1) グループの臨床試験。 MSSA 菌血症の成人患者は無作為に割り付けられます。 7日間のIV治療の期間。 最初の週の後、抗生物質治療と期間は、臨床診療に従って担当の臨床医によって決定されます。
主要評価項目は、治療の 7 日目に測定された治療の成功です。無作為化後に満たされた次の基準のすべてによって定義された複合エンドポイント: 患者は 7 日目に生存し、かつ 7 日目に安定したまたは改善されたクイック SOFA スコア (ベースラインと比較して) かつ 7 日目に解熱し、かつ 1 日目に黄色ブドウ球菌の血液培養が陰性である7。
主要評価項目で統計的差異を達成した場合、研究者は、以下のすべての存在によって定義される治療の成功のテスト (TOC、無作為化の 12 週間後) の訪問時に治療の成功の階層分析を実行します: TOC で生存している患者および無作為化後8日目からTOCまで、血液培養または他の無菌部位からの黄色ブドウ球菌の分離として定義される微生物学的治療の失敗の証拠はありません。
研究者は、単剤療法群の治療成功率は 74% であると想定しています。 両側検定で 0.05 のアルファ リスクと 0.2 のベータ リスクを受け入れると、12% の統計的に有意な差を見つけるには、最初のグループで 183 人の被験者、2 番目のグループで 183 人の被験者が必要です。 5%のドロップアウト率が予想されています。
考察: MSSA 菌血症におけるさまざまな治療の有効性を評価するランダム化研究は不足しています。 この研究は、MSSA 菌血症に関する知識を向上させ、クロキサシリンとホスホマイシンの併用療法が標準治療と比較して転帰を改善できるかどうかを改善するのに役立つ可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
SAFO 試験は、MSSA 菌血症の成人患者を対象に、フォスフォマイシンとクロキサシリンによる併用療法とクロキサシリンによる標準療法を比較する、多施設共同、優越性、非盲検、無作為化、第 IV-III 相、2 群並行（1:1）群の臨床試験です。
患者は無作為に割り付けられます:
- 標準治療群：患者は、7日間の静脈内クロキサシリン2g / 4時間のIV治療を受けます。 クレアチニン クリアランスが 30 mL/min 未満の場合、クロキサシリンを 6 時間ごとに 2 g 投与します。
- 併用療法グループ：患者は、7日間の治療期間中、上記で説明したようにクロキサシリンの静脈内投与とホスホマイシン3 g / 6時間を受けます。 腎不全の場合、ホスホマイシンは次のように投与されます。
クレアチニン クリアランス (mL/分) ホスホマイシン投与量 >40 3 g 6 時間ごと 20-40 3 g 12 時間ごと 10-20 3 g 24 時間ごと <10 3 g 48 時間ごと 血液透析 血液透析後 3 g 継続的な腎代替療法 3 g ごと24時間
全体的な抗生物質治療の期間と静脈内治療の期間は、現在のガイドラインに従って、責任ある臨床医による状態（合併症または合併症のない菌血症、感染源）に応じた臨床基準に従って決定されます。 複雑な菌血症の患者は、少なくとも4〜6週間の抗生物質治療を受けます。
一次エンドポイント
7日目の治療の成功は、無作為化後に満たされた以下の基準のすべてによって定義される複合結果です。
- 7日目に生存している患者および
- -7日目の安定したまたは改善されたクイックSOFAスコア（ベースラインと比較して）によって測定される臨床的改善および
- 7日目に解熱かつ
- 7日目の黄色ブドウ球菌の血液培養は陰性。
主要エンドポイントでグループ間で統計的差異が観察された場合、治験責任医師は治療の成功を分析する階層テストを実行します (TOC 訪問、無作為化の 12 週間後)。
TOC来院時の治療の成功は、以下のすべての存在によって定義されます。
- 患者は TOC で生存しています。
- 8日目からTest of Cure訪問まで（TOC、無作為化の12週間後）、血液培養または別の無菌部位でMSSAが分離されていません。 抗生物質治療の経過が長い（10週間以上）患者の場合、TOC訪問は治療終了（EOT）の2週間後に行われます。
治療の失敗は、次の状態のいずれかの存在によって定義されます: TOC での全死因死亡、7 日目以降の陽性血液培養、研究治療に関連する有害事象のための研究の中止、追加の MSSA アクティブの必要性抗生物質を 7 日目まで投与、7 日目に臨床的改善が見られない。
二次エンドポイント
臨床副次評価項目:
- クロキサシリン治療群とクロキサシリンおよびホスホマイシン治療群の無作為化後、7、14、EOT、および90日目の全死因死亡率を比較する。
- 2 つの治療群での無作為化後、3 日目の持続性菌血症（少なくとも 1 つの陽性血液培養）と 7 日目の持続性菌血症を評価すること。
- 2つの治療群において、前の陰性培養から少なくとも72時間後にMSSAの少なくとも1回の陽性血液培養によって定義される微生物学的再発を決定すること。
- 無作為化から少なくとも14日後に、MSSAの無菌部位培養陽性によって定義される微生物学的治療の失敗を評価する 2つのアームで。
- 2 つの治療群における持続性および再発性菌血症の患者数を決定すること。
- 2 つの治療群における持続性菌血症、心内膜炎または転移性塞栓、人工装具によって定義される複雑な菌血症を有する患者の数を評価すること。
- 両方の治療群で集中治療室と病院での滞在期間を決定すること。
- 静脈内抗生物質治療の期間。 リスクの高い患者（持続性菌血症、転移感染、菌血症の病巣不明、心内膜炎、肺炎）のサブグループ分析。
微生物学的副次評価項目:
- 併用療法群における治療中のホスホマイシン耐性菌株の緊急性を判断すること。
- オペロン agr の機能性と、バンコマイシン (VAN) およびダプトマイシン (DAP) に対する最小阻害濃度 (MIC) の変化との関係、およびバイオ フィルム産生との関係を評価します。
- 菌血症時の合併症のマーカーとして VAN と DAP MIC を分析します。
- 「in vitro」クロキサシリンとホスホマイシンの組み合わせの相乗効果を決定する。
- 治療失敗患者の全ゲノムシークエンシングとその変化を実現する。
薬理学的副次評価項目:
- ホスホマイシンおよびクロキサシリンの定常状態における最小および最大濃度を決定する。
- これらの濃度の薬物動態変動を評価します。
- PK パラメータと有効性の関連を調べる。
セキュリティ セカンダリ エンドポイント:
クロキサシリン単独療法と比較して、クロキサシリンとホスホマイシンの併用療法の安全性を評価すること。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Baracaldo、スペイン
- University Hospital Cruces
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Barcelona、スペイン
- Hospital Del Mar
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Barcelona、スペイン
- Bellvitge University Hospital
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Barcelona、スペイン
- University Hospital Clínic de Barcelona
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Barcelona、スペイン
- University Hospital Santa Creu i Sant Pau
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Lleida、スペイン
- University Hospital Arnau de Vilanova
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Lugo、スペイン
- University Hospital Lucus Agustí
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid、スペイン
- University Hospital 12 de Octubre
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Reus、スペイン
- University Hospital Sant Joan
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Sabadell、スペイン
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
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Sevilla、スペイン
- University Hospital Virgen Macarena
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Tarragona、スペイン
- University Hospital Joan XXIII
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Terrassa、スペイン
- University Hospital Mutua de Terrassa
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Zaragoza、スペイン
- Hospital Clinico Lozano Blesa
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、スペイン
- Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
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Sant Joan Despí、Barcelona、スペイン
- Hospital Sant Joan Despí Moises Broggi
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -18歳以上の被験者;
- MSSA 菌血症：臨床的に感染が疑われる患者の無作為化までの最初の 72 時間で、MSSA の血液培養が 1 回以上陽性。
- -参加者または法定代理人の書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- -48時間未満の死亡が予想される重度の臨床状態。
- 重度の肝硬変 (Child-Pugh C)。
- 中等度から重度の慢性心不全 (NYHA III-IV)。
- -人工心内膜炎（研究の最初の7日間、研究用抗生物質と一緒に黄色ブドウ球菌に対して活性な抗生物質療法を併用する必要があります）。
- 黄色ブドウ球菌ホスホマイシン非感受性の既存の証拠はありません。
- -クロキサシリンまたはホスホマイシンに対する既知の過敏症。
- 血液培養中に複数の微生物が存在する多菌性菌血症。
- -妊娠検査が陽性であるか、包含時の妊娠または授乳。
- 重症筋萎縮症。
- 別の臨床試験への参加。
- -現在の臨床試験への以前の参加。
- 急性 SARS-CoV2 感染。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：併用療法群
静脈内クロキサシリン 2g/4h およびホスホマイシン 3g/6h の 7 日間の治療
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MSSA 菌血症の成人患者は、併用療法群に無作為に割り付けられます。患者は、7 日間の治療期間中、クロキサシリン 2g/4 時間およびホスホマイシン 3 g/6 時間の静脈内投与を受けます。
最初の週の後、抗生物質治療と期間は、臨床診療に従って担当の臨床医によって決定されます。
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ACTIVE_COMPARATOR：標準治療群
静脈内クロキサシリン 2g/4 時間 7 日間 IV 治療
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MSSA 菌血症の成人患者は、標準治療群に無作為に割り付けられます。患者は、7 日間の IV 治療の期間、静脈内クロキサシリン 2g/4 時間を受けます。
最初の週の後、抗生物質治療と期間は、臨床診療に従って担当の臨床医によって決定されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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7日目の治療成功
時間枠：無作為化後7日目。
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無作為化後に満たされた次の基準のすべてによって定義された複合エンドポイント：7日目に患者が生存し、7日目に安定したまたは改善されたクイックSOFAスコア（ベースラインと比較して）、7日目に解熱、および7日目に黄色ブドウ球菌の血液培養が陰性.
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無作為化後7日目。
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TOCでの治療成功
時間枠：無作為化の12週間後
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主要評価項目で統計的差異が得られた場合、Test of Cure 訪問時に治療成功の階層分析を行います (TOC、無作為化の 12 週間後)。 次のすべての存在によって定義される TOC 来院時の治療の成功:
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無作為化の12週間後
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Miquel Pujol Rojo, MD, PhD、Hospital Universitari Bellvitge
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gotzsche PC, Krleza-Jeric K, Hrobjartsson A, Mann H, Dickersin K, Berlin JA, Dore CJ, Parulekar WR, Summerskill WS, Groves T, Schulz KF, Sox HC, Rockhold FW, Rennie D, Moher D. SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7. doi: 10.7326/0003-4819-158-3-201302050-00583.
- Gasch O, Camoez M, Dominguez MA, Padilla B, Pintado V, Almirante B, Molina J, Lopez-Medrano F, Ruiz E, Martinez JA, Bereciartua E, Rodriguez-Lopez F, Fernandez-Mazarrasa C, Goenaga MA, Benito N, Rodriguez-Bano J, Espejo E, Pujol M; REIPI/GEIH Study Groups. Predictive factors for mortality in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infection: impact on outcome of host, microorganism and therapy. Clin Microbiol Infect. 2013 Nov;19(11):1049-57. doi: 10.1111/1469-0691.12108. Epub 2013 Jan 17.
- Bergin SP, Holland TL, Fowler VG Jr, Tong SYC. Bacteremia, Sepsis, and Infective Endocarditis Associated with Staphylococcus aureus. Curr Top Microbiol Immunol. 2017;409:263-296. doi: 10.1007/82_2015_5001.
- van Hal SJ, Jensen SO, Vaska VL, Espedido BA, Paterson DL, Gosbell IB. Predictors of mortality in Staphylococcus aureus Bacteremia. Clin Microbiol Rev. 2012 Apr;25(2):362-86. doi: 10.1128/CMR.05022-11.
- Minejima E, Mai N, Bui N, Mert M, Mack WJ, She RC, Nieberg P, Spellberg B, Wong-Beringer A. Defining the Breakpoint Duration of Staphylococcus aureus Bacteremia Predictive of Poor Outcomes. Clin Infect Dis. 2020 Feb 3;70(4):566-573. doi: 10.1093/cid/ciz257.
- Gudiol F, Aguado JM, Almirante B, Bouza E, Cercenado E, Dominguez MA, Gasch O, Lora-Tamayo J, Miro JM, Palomar M, Pascual A, Pericas JM, Pujol M, Rodriguez-Bano J, Shaw E, Soriano A, Valles J. Diagnosis and treatment of bacteremia and endocarditis due to Staphylococcus aureus. A clinical guideline from the Spanish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 Nov;33(9):625.e1-625.e23. doi: 10.1016/j.eimc.2015.03.015. Epub 2015 May 1.
- Thwaites GE, Scarborough M, Szubert A, Nsutebu E, Tilley R, Greig J, Wyllie SA, Wilson P, Auckland C, Cairns J, Ward D, Lal P, Guleri A, Jenkins N, Sutton J, Wiselka M, Armando GR, Graham C, Chadwick PR, Barlow G, Gordon NC, Young B, Meisner S, McWhinney P, Price DA, Harvey D, Nayar D, Jeyaratnam D, Planche T, Minton J, Hudson F, Hopkins S, Williams J, Torok ME, Llewelyn MJ, Edgeworth JD, Walker AS; United Kingdom Clinical Infection Research Group (UKCIRG). Adjunctive rifampicin for Staphylococcus aureus bacteraemia (ARREST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Feb 17;391(10121):668-678. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32456-X. Epub 2017 Dec 14.
- Grillo S, Cuervo G, Carratala J, Grau I, Pallares N, Tebe C, Guillem Tio L, Murillo O, Ardanuy C, Dominguez MA, Shaw E, Gudiol C, Pujol M. Impact of beta-Lactam and Daptomycin Combination Therapy on Clinical Outcomes in Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Propensity Score-matched Analysis. Clin Infect Dis. 2019 Oct 15;69(9):1480-1488. doi: 10.1093/cid/ciz018.
- Grabein B, Graninger W, Rodriguez Bano J, Dinh A, Liesenfeld DB. Intravenous fosfomycin-back to the future. Systematic review and meta-analysis of the clinical literature. Clin Microbiol Infect. 2017 Jun;23(6):363-372. doi: 10.1016/j.cmi.2016.12.005. Epub 2016 Dec 9.
- Grillo S, Cuervo G, Carratala J, San-Juan R, Aguado JM, Morata L, Gomez-Zorrilla S, Lopez-Contreras J, Gasch O, Gomila-Grange A, Iftimie S, Garcia-Pardo G, Calbo E, Boix-Palop L, Oriol I, Jover-Saenz A, Lopez-Cortes LE, Euba G, Aguirregabiria M, Garcia-Pais MJ, Gioia F, Pano JR, Pedro-Botet ML, Benitez RM, Perez-Rodriguez MT, Meije Y, Loeches-Yague MB, Horna G, Berbel D, Dominguez MA, Padulles A, Cobo S, Hereu P, Videla S, Tebe C, Pallares N, Miro JM, Pujol M; SAFO study group and the Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI). Multicentre, randomised, open-label, phase IV-III study to evaluate the efficacy of cloxacillin plus fosfomycin versus cloxacillin alone in adult patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia: study protocol for the SAFO trial. BMJ Open. 2021 Aug 5;11(8):e051208. doi: 10.1136/bmjopen-2021-051208.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2018-001207-37
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
このプロジェクトによって生成されたデータの共有は、提案された活動の重要な部分であり、いくつかの異なる方法で実行されます。 意図しない研究の重複を避けるために、感染症と黄色ブドウ球菌の生物学に関心のある科学者のコミュニティの両方が結果を利用できるようにしたいと考えています。
暫定的な結果は、国際および国内の感染症会議で発表され、査読付きジャーナルに掲載されます。 結果は、プレスやソーシャル メディアのコミュニケーションを通じても入手できるようになります。 この研究から収集されたデータの正式な発表または出版は、参加研究者による共同出版と見なされ、ICMJE の推奨事項に従います。 匿名化後、結果の基礎となる個々の参加者データが利用可能になります。 提案は、対応する著者に送信する必要があります。
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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