Эффективность комбинации клоксациллина и фосфомицина по сравнению с монотерапией клоксациллином у пациентов с бактериемией MSSA (SAFO)

Исследование SAFO представляет собой многоцентровое, открытое, рандомизированное клиническое исследование фазы IV-III с двумя параллельными (1:1) группами, сравнивающее комбинированное лечение фосфомицином и клоксациллином со стандартной терапией клоксациллином у взрослых пациентов с бактериемией MSSA.

Пациенты будут рандомизированы в:

• Группа стандартного лечения: пациенты будут получать клоксациллин внутривенно по 2 г/4 часа в течение 7 дней внутривенно. Если клиренс креатинина <30 мл/мин, клоксациллин вводят в дозе 2 г каждые 6 часов.
• Группа комбинированной терапии: пациенты будут получать клоксациллин внутривенно, как описано выше, и фосфомицин 3 г/6 часов в течение 7 дней лечения. При почечной недостаточности фосфомицин вводят следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) Доза фосфомицина >40 3 г каждые 6 часов 20-40 3 г каждые 12 часов 10-20 3 г каждые 24 часа <10 3 г каждые 48 часов Гемодиализ 3 г после гемодиализа Непрерывная заместительная почечная терапия 3 г каждые 24 часа

Продолжительность общего лечения антибиотиками и продолжительность внутривенного лечения будет определяться по клиническим критериям в зависимости от состояния (осложненная или неосложненная бактериемия, источник инфекции) ответственным врачом в соответствии с действующими рекомендациями. Пациент с осложненной бактериемией будет получать не менее 4-6 недель лечения антибиотиками.

Основная конечная точка

Успех лечения на 7-й день представляет собой составной результат, определяемый всеми следующими критериями, которые выполняются после рандомизации:

• Пациент жив на 7-й день И
• Клиническое улучшение, измеренное по стабильной или улучшенной быстрой шкале SOFA (по сравнению с исходным уровнем) на 7-й день И
• Лихорадка разрешилась на 7-й день И
• Отрицательные результаты посева крови на S. aureus на 7-й день.

В случае статистических различий, наблюдаемых между группами в первичной конечной точке, исследователи проведут иерархическое тестирование, анализирующее успех лечения в Тесте излечения (посещение TOC, через 12 недель после рандомизации).

Успех лечения при посещении ТОК определяется наличием всех следующих факторов:

• Пациент жив в TOC;
• Отсутствие выделения MSSA в культуре крови или в другом стерильном месте с 8-го дня до посещения Test of Cure (TOC, 12 недель после рандомизации). В случае пациентов с длительным курсом антибиотикотерапии (более 10 недель) посещение ТОК будет проводиться через две недели после окончания лечения (EOT).

Неудача лечения определяется наличием одного из следующих состояний: смертность от всех причин при TOC, положительный результат посева крови на 7-й день или позже, прекращение исследования из-за нежелательных явлений, связанных с исследуемым лечением, потребность в дополнительном MSSA-активном антибиотик до 7-го дня, отсутствие клинического улучшения на 7-й день.

Вторичная конечная точка

Клинические вторичные конечные точки:

• Сравнить смертность от всех причин на 7, 14 дни, EOT и 90 после рандомизации в группе лечения клоксациллином по сравнению с группой лечения клоксациллином и фосфомицином.
• Оценить стойкую бактериемию (по крайней мере, один положительный результат посева крови) на 3-й день и стойкую бактериемию на 7-й день после рандомизации в двух группах лечения.
• Для определения микробиологического рецидива, определяемого по крайней мере одной положительной культурой крови на MSSA, по крайней мере, через 72 часа после предшествующей отрицательной культуры в двух группах лечения.
• Оценить неэффективность микробиологического лечения, определяемую положительным посевом стерильного участка на MSSA по крайней мере через 14 дней после рандомизации в двух группах.
• Определить количество больных с персистирующей и рецидивирующей бактериемией в двух группах лечения.
• Оценить количество пациентов с осложненной бактериемией, определяемой персистирующей бактериемией, эндокардитом или метастатическими эмболами, протезами) в двух группах лечения.
• Определить продолжительность пребывания в реанимационном отделении и в стационаре в обеих группах лечения.
• Продолжительность лечения внутривенными антибиотиками. Анализ подгрупп пациентов с высоким риском (персистирующая бактериемия, метастатическая инфекция, неизвестный очаг бактериемии, эндокардит, пневмония).

Микробиологические вторичные конечные точки:

• Определить неотложность фосфомицинрезистентных штаммов при терапии в группе комбинированного лечения.
• Оценить функциональность оперона agr и его взаимосвязь с изменениями минимальной ингибирующей концентрации (МПК) в отношении ванкомицина (VAN) и даптомицина (DAP) и с образованием биопленки.
• Проанализировать VAN и DAP MIC как маркеры осложнений при бактериемии.
• Определить синергию комбинации клоксациллин плюс фосфомицин «in vitro».
• Осуществить полногеномное секвенирование и его изменения у пациентов с неэффективностью лечения.

Фармакологические вторичные конечные точки:

• Определить минимальную и максимальную концентрацию фосфомицина и клоксациллина в равновесном состоянии.
• Для оценки фармакокинетической вариабельности этих концентраций.
• Изучить связь между параметрами ФК и эффективностью.

Вторичные конечные точки безопасности:

Оценить безопасность комбинации клоксациллина и фосфомицина по сравнению с монотерапией клоксациллином.