Effekten af ​​Cloxacillin og Fosfomycin kombination versus Cloxacillin monoterapi hos patienter med MSSA-bakteriæmi (SAFO)

SAFO-studie er et multicenter, overlegent, åbent, randomiseret, fase IV-III, to-armede parallelle (1:1) grupper kliniske forsøg, der sammenligner kombinationsbehandling med fosfomycin og cloxacillin med standardbehandling med cloxacillin hos voksne patienter med MSSA-bakteriæmi.

Patienterne vil blive randomiseret til:

• Standardbehandlingsgruppe: patienter vil modtage intravenøs cloxacillin 2g/4t i løbet af 7 dages IV-behandling. Hvis kreatininclearance er <30 ml/min. vil cloxacillin blive administreret i en dosis på 2g hver 6. time.
• Kombinationsterapigruppe: patienter vil modtage intravenøs cloxacillin som forklaret ovenfor og fosfomycin 3 g/6 timer i løbet af 7 dages behandling. I tilfælde af nyresvigt vil fosfomycin blive administreret som følger:

Kreatininclearance (ml/min) Fosfomycin-dosis >40 3 g hver 6. time 20-40 3 g hver 12. time 10-20 3g hver 24. time <10 3 g hver 48. time Hæmodialyse 3 g efter hæmodialyse Kontinuerlig nyreudskiftningsterapi 3 g hver 24 timer

Varigheden af ​​den samlede antibiotikabehandling og varigheden af ​​den intravenøse behandling vil blive bestemt i henhold til kliniske kriterier afhængig af status (kompliceret eller ukompliceret bakteriæmi, infektionskilde) af ansvarlig kliniker i henhold til gældende retningslinjer. Patient med kompliceret bakteriæmi vil modtage mindst 4-6 ugers antibiotikabehandling.

Primært endepunkt

Behandlingssucces på dag 7 er et sammensat resultat defineret af alle følgende kriterier opfyldt efter randomisering:

• Patient i live på dag 7 OG
• Klinisk forbedring målt ved stabil eller forbedret hurtig SOFA-score (sammenlignet med baseline) på dag 7 OG
• Feberen forsvandt på dag 7 OG
• Negative blodkulturer for S. aureus på dag 7.

I tilfælde af statistiske forskelle observeret mellem grupper i det primære endepunkt, vil efterforskerne udføre en hierarkisk test, der analyserer behandlingssuccesen ved Test of Cure (TOC-besøg, 12 uger efter randomisering).

Behandlingssucces ved TOC-besøg er defineret ved tilstedeværelsen af ​​alle følgende:

• Patient i live på TOC;
• Ingen isolering af MSSA i blodkultur eller på et andet sterilt sted fra dag 8 til Test of Cure besøg (TOC, 12 uger efter randomisering). I tilfælde af patienter med længerevarende antibiotikabehandling (mere end 10 uger), vil TOC-besøg blive udført to uger efter endt behandling (EOT).

Behandlingssvigt er defineret ved tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende tilstande: dødelighed af alle årsager ved TOC, positive blodkulturer på dag 7 eller senere, tilbagetrækning af undersøgelsen på grund af uønskede hændelser relateret til undersøgelsesbehandlingen, krav om en yderligere MSSA-aktiv antibiotikum indtil dag 7, manglende klinisk forbedring på dag 7.

Sekundært endepunkt

Kliniske sekundære endepunkter:

• At sammenligne dødelighed af alle årsager på dag 7, 14, EOT og 90 efter randomisering i cloxacillin-behandlingsgruppen versus cloxacillin- og fosfomycin-behandlingsgruppen.
• At evaluere vedvarende bakteriæmi (mindst én positiv blodkultur) på dag 3 og vedvarende bakteriæmi på dag 7 efter randomisering i de to behandlingsarme.
• At bestemme det mikrobiologiske tilbagefald som defineret ved mindst én positiv blodkultur for MSSA mindst 72 timer efter en forudgående negativ dyrkning i de to behandlingsarme.
• At evaluere mikrobiologisk behandlingssvigt som defineret ved positiv sterilitetskultur for MSSA mindst 14 dage efter randomisering i de to arme.
• At bestemme antallet af patienter med vedvarende og recidiverende bakteriæmi i de to behandlingsarme.
• At evaluere antallet af patienter med kompliceret bakteriæmi, defineret ved vedvarende bakteriæmi, endocarditis eller metastatiske emboli, proteseanordninger) i de to behandlingsarme.
• At bestemme længden af ​​opholdet på intensiv afdeling og på hospitalet i begge behandlingsarme.
• Varighed af intravenøs antibiotikabehandling. Undergruppeanalyse for patienter med høj risiko (vedvarende bakteriæmi, metastatisk infektion, ukendt fokus på bakteriæmi, endokarditis, lungebetændelse).

Mikrobiologiske sekundære endepunkter:

• For at bestemme nødsituation af fosfomycin-resistente stammer under terapi i armen af ​​kombinationsbehandling.
• For at evaluere operon agr funktionalitet og dets forhold til minimal hæmmende koncentration (MIC) ændringer til vancomycin (VAN) og daptomycin (DAP) og med biofilm produktion.
• At analysere VAN og DAP MIC som markører for komplikationer under bakteriæmi.
• For at bestemme "in vitro" cloxacillin plus fosfomycin kombinationssynergi.
• At realisere hele genomsekventering og dens ændringer hos patienter med behandlingssvigt.

Farmakologiske sekundære endepunkter:

• For at bestemme minimum og maksimum koncentration i steady state af fosfomycin og cloxacillin.
• For at evaluere den farmakokinetiske variabilitet af disse koncentrationer.
• At studere sammenhængen mellem PK-parametre og effekt.

Sikkerhedssekundære slutpunkter:

For at evaluere sikkerheden af ​​cloxacillin og fosfomycin kombination sammenlignet med cloxacillin monoterapi.