Efficacia della combinazione di cloxacillina e fosfomicina rispetto alla monoterapia con cloxacillina in pazienti con batteriemia da MSSA (SAFO)

Lo studio SAFO è uno studio clinico multicentrico, di superiorità, in aperto, randomizzato, di fase IV-III, a due bracci paralleli (1:1) che confronta il trattamento combinato con fosfomicina e cloxacillina con la terapia standard con cloxacillina in pazienti adulti con batteriemia da MSSA.

I pazienti saranno randomizzati a:

• Gruppo di trattamento standard: i pazienti riceveranno cloxacillina per via endovenosa 2 g/4 ore per la durata di 7 giorni di trattamento IV. Se la clearance della creatinina è <30 ml/min, la cloxacillina verrà somministrata alla dose di 2 g ogni 6 ore.
• Gruppo di terapia di combinazione: i pazienti riceveranno cloxacillina per via endovenosa come spiegato sopra e fosfomicina 3 g/6 ore per la durata del trattamento di 7 giorni. In caso di insufficienza renale, la fosfomicina verrà somministrata come segue:

Clearance della creatinina (mL/min) Dosaggio di fosfomicina >40 3 g ogni 6 ore 20-40 3 g ogni 12 ore 10-20 3 g ogni 24 ore <10 3 g ogni 48 ore Emodialisi 3 g dopo l'emodialisi Terapia sostitutiva renale continua 3 g ogni 24 ore su 24

La durata del trattamento antibiotico complessivo e la durata del trattamento endovenoso saranno determinate in base a criteri clinici a seconda dello stato (batteriemia complicata o non complicata, fonte di infezione) dal medico responsabile secondo le linee guida attuali. Il paziente con batteriemia complicata riceverà almeno 4-6 settimane di trattamento antibiotico.

Punto finale primario

Il successo del trattamento al giorno 7 è un risultato composito definito da tutti i seguenti criteri soddisfatti dopo la randomizzazione:

• Paziente vivo al giorno 7 AND
• Miglioramento clinico misurato dal punteggio SOFA rapido stabile o migliorato (rispetto al basale) al giorno 7 E
• Febbre risolta al giorno 7 AND
• Emocolture negative per S. aureus al giorno 7.

In caso di differenze statistiche osservate tra i gruppi nell'endpoint primario, gli investigatori eseguiranno un test gerarchico analizzando il successo del trattamento al Test of Cure (visita TOC, 12 settimane dopo la randomizzazione).

Il successo del trattamento alla visita TOC è definito dalla presenza di tutti i seguenti:

• Paziente vivo al TOC;
• Nessun isolamento di MSSA nell'emocoltura o in un altro sito sterile dal giorno 8 fino alla visita Test of Cure (TOC, 12 settimane dopo la randomizzazione). In caso di pazienti con un ciclo prolungato di trattamento antibiotico (più di 10 settimane), la visita TOC verrà eseguita due settimane dopo la fine del trattamento (EOT).

Il fallimento del trattamento è definito dalla presenza di una delle seguenti condizioni: mortalità per tutte le cause al TOC, emocolture positive al giorno 7 o successivo, interruzione dello studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento in studio, necessità di un ulteriore MSSA-attivo antibiotico fino al giorno 7, mancanza di miglioramento clinico al giorno 7.

Punto finale secondario

Endpoint clinici secondari:

• Confrontare la mortalità per tutte le cause ai giorni 7, 14, EOT e 90 dopo la randomizzazione nel gruppo di trattamento con cloxacillina rispetto al gruppo di trattamento con cloxacillina e fosfomicina.
• Valutare la batteriemia persistente (almeno un'emocoltura positiva) al giorno 3 e la batteriemia persistente al giorno 7 dopo la randomizzazione nei due bracci di trattamento.
• Determinare la recidiva microbiologica definita da almeno un'emocoltura positiva per MSSA almeno 72 ore dopo una precedente coltura negativa nei due bracci di trattamento.
• Valutare il fallimento del trattamento microbiologico come definito dalla coltura del sito sterile positiva per MSSA almeno 14 giorni dopo la randomizzazione nei due bracci.
• Determinare il numero di pazienti con batteriemia persistente e recidivante nei due bracci di trattamento.
• Valutare il numero di pazienti con batteriemia complicata, definita da batteriemia persistente, endocardite o emboli metastatici, dispositivi protesici) nei due bracci di trattamento.
• Determinare la durata della degenza in unità di terapia intensiva e in ospedale in entrambi i bracci di trattamento.
• Durata del trattamento antibiotico per via endovenosa. Analisi dei sottogruppi per i pazienti ad alto rischio (batteriemia persistente, infezione metastatica, focolaio sconosciuto di batteriemia, endocardite, polmonite).

Endpoint microbiologici secondari:

• Per determinare l'emergenza di ceppi resistenti alla fosfomicina durante la terapia nel braccio del trattamento di combinazione.
• Valutare la funzionalità dell'operone agr e la sua relazione con le modifiche della concentrazione minima inibitoria (MIC) a vancomicina (VAN) e daptomicina (DAP) e con la produzione di biofilm.
• Analizzare VAN e DAP MIC come marcatori di complicanze durante la batteriemia.
• Per determinare la sinergia di combinazione "in vitro" di cloxacillina più fosfomicina.
• Realizzare il sequenziamento dell'intero genoma e le sue modifiche in pazienti con fallimento del trattamento.

Endpoint secondari farmacologici:

• Per determinare la concentrazione minima e massima allo stato stazionario di fosfomicina e cloxacillina.
• Valutare la variabilità farmacocinetica di queste concentrazioni.
• Studiare l'associazione tra parametri farmacocinetici ed efficacia.

Endpoint secondari di sicurezza:

Valutare la sicurezza della combinazione di cloxacillina e fosfomicina rispetto alla monoterapia con cloxacillina.