Kloksasilliinin ja fosfomysiinin yhdistelmän teho verrattuna kloksasilliinimonoterapiaan potilailla, joilla on MSSA-bakteremia (SAFO)

SAFO-tutkimus on monikeskus, ylivoimainen, avoin, satunnaistettu, vaiheen IV-III, kaksikätinen rinnakkaisryhmien (1:1) kliininen tutkimus, jossa verrataan fosfomysiinin ja kloksasilliinin yhdistelmähoitoa kloksasilliinin standardihoitoon aikuisilla potilailla, joilla on MSSA-bakteremia.

Potilaat satunnaistetaan seuraaviin:

• Vakiohoitoryhmä: potilaat saavat suonensisäisesti kloksasilliinia 2g/4h 7 päivän IV-hoidon ajan. Jos kreatiniinipuhdistuma on <30 ml/min, kloksasilliinia annetaan 2 g 6 tunnin välein.
• Yhdistelmähoitoryhmä: potilaat saavat suonensisäisesti kloksasilliinia edellä kuvatulla tavalla ja fosfomysiiniä 3 g/6 h 7 päivän hoidon ajan. Munuaisten vajaatoiminnan tapauksessa fosfomysiiniä annetaan seuraavasti:

Kreatiniinipuhdistuma (mL/min) Fosfomysiinin annostus >40 3 g 6 tunnin välein 20-40 3 g 12 tunnin välein 10-20 3 g 24 tunnin välein <10 3 g 48 tunnin välein Hemodialyysi 3 g hemodialyysin jälkeen Jatkuva munuaiskorvaushoito 3 g joka päivä 24h tuntia

Antibioottihoidon kokonaiskeston ja suonensisäisen hoidon keston määrittää kliiniset kriteerit riippuen tilasta (komplisoitunut tai komplisoitumaton bakteremia, infektion lähde) nykyisten ohjeiden mukaisesti. Potilas, jolla on monimutkainen bakteremia, saa vähintään 4-6 viikon antibioottihoidon.

Ensisijainen päätepiste

Hoidon onnistuminen päivänä 7 on yhdistelmätulos, jonka määrittelevät kaikki seuraavat satunnaistamisen jälkeen täyttyvät kriteerit:

• Potilas elossa päivänä 7 JA
• Kliininen paraneminen mitattuna vakaalla tai parantuneella nopealla SOFA-pisteellä (verrattuna lähtötasoon) päivänä 7 JA
• Kuume parani päivänä 7 JA
• Negatiiviset veriviljelyt S. aureukselle päivänä 7.

Jos ensisijaisessa päätepisteessä havaitaan tilastollisia eroja ryhmien välillä, tutkijat suorittavat hierarkkisen testin, joka analysoi hoidon onnistumista Test of Cure -vaiheessa (TOC-käynti, 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen).

Hoidon onnistuminen TOC-käynnillä määritellään kaikkien seuraavien tekijöiden läsnäololla:

• Potilas elossa TOC:ssa;
• Ei MSSA:n eristämistä veriviljelmässä tai muussa steriilissä paikassa päivästä 8 Test of Cure -käyntiin (TOC, 12 viikkoa satunnaistamisen jälkeen). Jos potilaalla on pidempi antibioottihoito (yli 10 viikkoa), TOC-käynti tehdään kahden viikon kuluttua hoidon päättymisestä (EOT).

Hoidon epäonnistuminen määritellään jommankumman seuraavista ehdoista: kaikista syistä kuolleisuus TOC:ssa, positiiviset veriviljelmät päivänä 7 tai myöhemmin, tutkimuksen peruuttaminen tutkimushoitoon liittyvien haittatapahtumien vuoksi, ylimääräisen MSSA-aktiivisen aineen tarve antibiootti päivään 7 asti, kliinisen paranemisen puuttuminen päivänä 7.

Toissijainen päätepiste

Kliiniset toissijaiset päätetapahtumat:

• Vertaamaan kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta kloksasilliinihoitoryhmän ja kloksasilliini- ja fosfomysiinihoitoryhmän vuorokausina 7, 14, EOT ja 90 satunnaistamisen jälkeen.
• Pysyvän bakteremian (vähintään yksi positiivinen veriviljelmä) arvioimiseksi päivänä 3 ja pysyvän bakteremian päivänä 7 satunnaistamisen jälkeen kahdessa hoitohaarassa.
• Mikrobiologisen uusiutumisen määrittämiseksi vähintään yhdellä positiivisella MSSA-veriviljelmällä vähintään 72 tuntia edellisen negatiivisen viljelyn jälkeen molemmissa hoitohaaroissa.
• Arvioida mikrobiologisen hoidon epäonnistuminen MSSA:n positiivisen steriilin kohdan viljelmänä vähintään 14 päivää satunnaistamisen jälkeen molemmissa haaroissa.
• Selvittää niiden potilaiden lukumäärä, joilla on jatkuva ja uusiutuva bakteremia kahdessa hoitohaarassa.
• Arvioida niiden potilaiden lukumäärää, joilla on komplisoitunut bakteremia, joka määritellään jatkuvalla bakteremialla, endokardiitilla tai metastaattisilla embolilla, proteesilla) kahdessa hoitohaarassa.
• Tehohoidossa ja sairaalassa oleskelun keston määrittäminen molemmissa hoitoryhmissä.
• Suonensisäisen antibioottihoidon kesto. Alaryhmäanalyysi potilaille, joilla on suuri riski (pysyvä bakteremia, metastaattinen infektio, tuntematon bakteremian kohta, endokardiitti, keuhkokuume).

Mikrobiologiset toissijaiset päätetapahtumat:

• Fosfomysiiniresistenttien kantojen hätätilan määrittäminen hoidon aikana yhdistelmähoidon haarassa.
• Arvioida operoni agr:n toiminnallisuutta ja sen suhdetta vankomysiinin (VAN) ja daptomysiinin (DAP) muutoksiin Minimum Inhibitory Concentration (MIC) ja biofilmin tuotantoon.
• Analysoida VAN ja DAP MIC komplikaatioiden merkkiaineina bakteremian aikana.
• Kloksasilliinin ja fosfomysiinin "in vitro" -yhdistelmän synergian määrittäminen.
• Todentaa koko genomin sekvensointi ja sen muutokset potilailla, joiden hoito epäonnistuu.

Farmakologiset toissijaiset päätetapahtumat:

• Fosfomysiinin ja kloksasilliinin vähimmäis- ja maksimipitoisuuden määrittäminen vakaassa tilassa.
• Näiden pitoisuuksien farmakokineettisen vaihtelun arvioimiseksi.
• Tutkia PK-parametrien ja tehon välistä yhteyttä.

Suojauksen toissijaiset päätepisteet:

Arvioida kloksasilliinin ja fosfomysiinin yhdistelmän turvallisuutta kloksasilliinimonoterapiaan verrattuna.