Eficácia da combinação de cloxacilina e fosfomicina versus monoterapia de cloxacilina em pacientes com bacteremia MSSA (SAFO)

O estudo SAFO é um ensaio clínico multicêntrico, de superioridade, aberto, randomizado, fase IV-III, grupos paralelos de dois braços (1:1) que compara o tratamento combinado com fosfomicina e cloxacilina com a terapia padrão com cloxacilina em pacientes adultos com bacteremia por MSSA.

Os pacientes serão randomizados para:

• Grupo de tratamento padrão: os pacientes receberão cloxacilina intravenosa 2g/4h durante 7 dias de tratamento IV. Se a depuração da creatinina for < 30 mL/min, a cloxacilina será administrada na dose de 2g a cada 6 horas.
• Grupo de terapia combinada: os pacientes receberão cloxacilina intravenosa conforme explicado acima e fosfomicina 3 g/6h durante 7 dias de tratamento. Em caso de insuficiência renal, a fosfomicina será administrada da seguinte forma:

Depuração de creatinina (mL/min) Dosagem de fosfomicina >40 3 g a cada 6 horas 20-40 3 g a cada 12 horas 10-20 3g a cada 24 horas <10 3 g a cada 48 horas Hemodiálise 3 g após hemodiálise Terapia renal substitutiva contínua 3 g cada 24h horas

A duração do tratamento antibiótico geral e a duração do tratamento intravenoso serão determinadas de acordo com critérios clínicos dependendo do estado (bacteremia complicada ou não complicada, fonte de infecção) pelo médico responsável de acordo com as diretrizes atuais. O paciente com bacteremia complicada receberá pelo menos 4-6 semanas de tratamento com antibióticos.

Endpoint primário

O sucesso do tratamento no dia 7 é um resultado composto definido por todos os seguintes critérios atendidos após a randomização:

• Paciente vivo no dia 7 E
• Melhora clínica medida pelo escore SOFA rápido estável ou melhorado (em comparação com a linha de base) no dia 7 E
• Febre resolvida no dia 7 E
• Hemoculturas negativas para S. aureus no dia 7.

Em caso de diferenças estatísticas observadas entre os grupos no endpoint primário, os investigadores realizarão um teste hierárquico analisando o sucesso do tratamento no Teste de Cura (visita do TOC, 12 semanas após a randomização).

O sucesso do tratamento na visita TOC é definido pela presença de todos os seguintes:

• Paciente vivo no TOC;
• Nenhum isolamento de MSSA na hemocultura ou em outro local estéril do dia 8 até a visita do Teste de Cura (TOC, 12 semanas após a randomização). No caso de pacientes com curso prolongado de tratamento com antibióticos (mais de 10 semanas), a visita ao TOC será realizada duas semanas após o término do tratamento (EOT).

A falha do tratamento é definida pela presença de uma das seguintes condições: mortalidade por todas as causas no TOC, hemoculturas positivas no dia 7 ou mais tarde, retirada do estudo devido a eventos adversos relacionados ao tratamento do estudo, exigência de um MSSA-ativo adicional antibiótico até o 7º dia, sem melhora clínica no 7º dia.

Ponto final secundário

Desfechos clínicos secundários:

• Comparar a mortalidade por todas as causas nos dias 7, 14, EOT e 90 após a randomização no grupo de tratamento com cloxacilina versus o grupo de tratamento com cloxacilina e fosfomicina.
• Avaliar bacteremia persistente (pelo menos uma hemocultura positiva) no dia 3 e bacteremia persistente no dia 7 após randomização nos dois braços de tratamento.
• Determinar a recidiva microbiológica definida por pelo menos uma hemocultura positiva para MSSA pelo menos 72 horas após uma cultura negativa anterior nos dois braços de tratamento.
• Avaliar o insucesso do tratamento microbiológico conforme definido pela cultura positiva do local estéril para MSSA pelo menos 14 dias após a randomização nos dois braços.
• Determinar o número de pacientes com bacteremia persistente e recidivante nos dois braços de tratamento.
• Avaliar o número de pacientes com bacteremia complicada, definida por bacteremia persistente, endocardite ou embolia metastática, dispositivos protéticos) nos dois braços de tratamento.
• Determinar o tempo de permanência na unidade de terapia intensiva e no hospital em ambos os braços de tratamento.
• Duração do tratamento antibiótico intravenoso. Análise de subgrupo para pacientes de alto risco (bacteremia persistente, infecção metastática, foco desconhecido de bacteremia, endocardite, pneumonia).

Pontos finais secundários microbiológicos:

• Determinar a emergência de cepas resistentes à fosfomicina durante a terapia no braço do tratamento combinado.
• Avaliar a funcionalidade do operon agr e sua relação com as alterações da Concentração Inibitória Mínima (CIM) para vancomicina (VAN) e daptomicina (DAP) e com a produção de biofilme.
• Analisar VAN e DAP MIC como marcadores de complicações durante bacteremia.
• Determinar a sinergia da combinação "in vitro" de cloxacilina mais fosfomicina.
• Realizar o sequenciamento completo do genoma e suas alterações em pacientes com falha terapêutica.

Desfechos secundários farmacológicos:

• Determinar a concentração mínima e máxima no estado estacionário de fosfomicina e cloxacilina.
• Avaliar a variabilidade farmacocinética dessas concentrações.
• Estudar a associação entre os parâmetros farmacocinéticos e a eficácia.

Endpoints secundários de segurança:

Avaliar a segurança da combinação de cloxacilina e fosfomicina em comparação com a monoterapia de cloxacilina.