Účinnost kombinace kloxacilin a fosfomycin versus monoterapie kloxacilinem u pacientů s bakteriémií MSSA (SAFO)

Studie SAFO je multicentrická, vynikající, otevřená, randomizovaná klinická studie fáze IV-III se dvěma paralelními (1:1) skupinami, která srovnává kombinovanou léčbu fosfomycinem a kloxacilinem se standardní terapií kloxacilinem u dospělých pacientů s bakteriémií MSSA.

Pacienti budou randomizováni do:

• Standardní léčebná skupina: pacienti budou dostávat intravenózní cloxacilin 2g/4h po dobu 7 dnů IV léčby. Pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min, bude se cloxacilin podávat v dávce 2 g každých 6 hodin.
• Skupina s kombinovanou léčbou: pacienti budou dostávat intravenózní cloxacilin, jak je vysvětleno výše, a fosfomycin 3 g/6h po dobu 7 dnů léčby. V případě selhání ledvin bude fosfomycin podáván následovně:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávkování fosfomycinu >40 3 g každých 6 hodin 20-40 3 g každých 12 hodin 10-20 3 g každých 24 hodin <10 3 g každých 48 hodin Hemodialýza 3 g po hemodialýze Kontinuální léčba náhrady ledvin 3 g každých 24h hodin

Délka celkové antibiotické léčby a délka intravenózní léčby bude stanovena podle klinických kritérií v závislosti na stavu (komplikovaná nebo nekomplikovaná bakteriémie, zdroj infekce) odpovědným lékařem podle aktuálních doporučení. Pacient s komplikovanou bakteriémií bude dostávat minimálně 4-6 týdnů antibiotickou léčbu.

Primární koncový bod

Úspěch léčby v den 7 je složený výsledek definovaný všemi následujícími kritérii splněnými po randomizaci:

• Pacient naživu 7. den A
• Klinické zlepšení měřené stabilním nebo zlepšeným rychlým skóre SOFA (ve srovnání s výchozí hodnotou) v den 7 AND
• Horečka odezněla v den 7 A
• Negativní hemokultury na S. aureus v den 7.

V případě statistických rozdílů pozorovaných mezi skupinami v primárním koncovém bodě provedou výzkumníci hierarchické testování analyzující úspěšnost léčby při Test of Cure (návštěva TOC, 12 týdnů po randomizaci).

Úspěch léčby při návštěvě TOC je definován přítomností všech následujících:

• Pacient naživu v TOC;
• Žádná izolace MSSA v hemokultuře nebo na jiném sterilním místě od 8. dne do návštěvy Test of Cure (TOC, 12 týdnů po randomizaci). U pacientů s prodlouženým průběhem antibiotické léčby (více než 10 týdnů) bude návštěva TOC provedena dva týdny po ukončení léčby (EOT).

Selhání léčby je definováno přítomností jednoho z následujících stavů: úmrtnost ze všech příčin na TOC, pozitivní hemokultury v den 7 nebo později, zrušení studie z důvodu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou ve studii, požadavek na další aktivní MSSA antibiotika do 7. dne, bez klinického zlepšení v 7. den.

Sekundární koncový bod

Klinické sekundární koncové body:

• Porovnat mortalitu ze všech příčin ve dnech 7, 14, EOT a 90 po randomizaci ve skupině léčené kloxacilinem oproti skupině léčené kloxacilinem a fosfomycinem.
• Vyhodnotit přetrvávající bakteriémii (alespoň jednu pozitivní hemokulturu) 3. den a přetrvávající bakteriémii 7. den po randomizaci ve dvou ramenech léčby.
• Stanovení mikrobiologického relapsu definovaného alespoň jednou pozitivní hemokulturou pro MSSA alespoň 72 hodin po předchozí negativní kultivaci ve dvou ramenech léčby.
• Vyhodnotit selhání mikrobiologické léčby definované pozitivní kultivací sterilního místa pro MSSA alespoň 14 dní po randomizaci ve dvou ramenech.
• Stanovit počet pacientů s perzistující a recidivující bakteriémií ve dvou ramenech léčby.
• Zhodnotit počet pacientů s komplikovanou bakteriémií, definovanou perzistující bakteriémií, endokarditidou nebo metastatickou embolií, protetické pomůcky) ve dvou ramenech léčby.
• Stanovit délku pobytu na jednotce intenzivní péče a v nemocnici v obou ramenech léčby.
• Délka intravenózní antibiotické léčby. Analýza podskupin pro pacienty s vysokým rizikem (přetrvávající bakteriémie, metastatická infekce, neznámé zaměření bakteriémie, endokarditida, pneumonie).

Mikrobiologické sekundární koncové body:

• K určení stavu nouze kmenů rezistentních na fosfomycin během terapie v rameni kombinované léčby.
• Vyhodnotit funkčnost operonu agr a jeho vztah ke změnám minimální inhibiční koncentrace (MIC) na vankomycin (VAN) a daptomycin (DAP) a na produkci biofilmu.
• Analyzovat VAN a DAP MIC jako markery komplikací při bakteriémii.
• Stanovit "in vitro" kombinační synergii cloxacilin plus fosfomycin.
• Realizovat celogenomové sekvenování a jeho změny u pacientů se selháním léčby.

Farmakologické sekundární koncové body:

• Stanovit minimální a maximální koncentraci fosfomycinu a cloxacilinu v ustáleném stavu.
• Vyhodnotit farmakokinetickou variabilitu těchto koncentrací.
• Studovat souvislost mezi PK parametry a účinností.

Sekundární koncové body zabezpečení:

Zhodnotit bezpečnost kombinace kloxacilin a fosfomycin ve srovnání s monoterapií kloxacilinem.