Wirksamkeit der Cloxacillin- und Fosfomycin-Kombination im Vergleich zur Cloxacillin-Monotherapie bei Patienten mit MSSA-Bakterämie (SAFO)

Die SAFO-Studie ist eine multizentrische, offene, randomisierte klinische Überlegenheitsstudie der Phase IV-III mit zweiarmigen Parallelgruppen (1:1), in der die Kombinationsbehandlung mit Fosfomycin und Cloxacillin mit der Standardtherapie mit Cloxacillin bei erwachsenen Patienten mit MSSA-Bakteriämie verglichen wird.

Die Patienten werden randomisiert:

• Standardbehandlungsgruppe: Die Patienten erhalten intravenös Cloxacillin 2 g/4 h für die Dauer einer 7-tägigen IV-Behandlung. Wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt, wird Cloxacillin in einer Dosis von 2 g alle 6 Stunden verabreicht.
• Kombinationstherapiegruppe: Die Patienten erhalten intravenös Cloxacillin wie oben erläutert und Fosfomycin 3 g/6 h für die Dauer der 7-tägigen Behandlung. Bei Nierenversagen wird Fosfomycin wie folgt verabreicht:

Kreatinin-Clearance (ml/min) Fosfomycin-Dosis >40 3 g alle 6 Stunden 20-40 3 g alle 12 Stunden 10-20 3 g alle 24 Stunden <10 3 g alle 48 Stunden Hämodialyse 3 g nach Hämodialyse Kontinuierliche Nierenersatztherapie 3 g alle 24 Stunden

Die Dauer der gesamten antibiotischen Behandlung und die Dauer der intravenösen Behandlung werden nach klinischen Kriterien in Abhängigkeit vom Status (komplizierte oder unkomplizierte Bakteriämie, Infektionsquelle) vom verantwortlichen Arzt gemäß den aktuellen Richtlinien festgelegt. Patienten mit komplizierter Bakteriämie erhalten eine mindestens 4-6-wöchige Antibiotikabehandlung.

Primärer Endpunkt

Der Behandlungserfolg an Tag 7 ist ein zusammengesetztes Ergebnis, definiert durch alle folgenden Kriterien, die nach der Randomisierung erfüllt sind:

• Patient am 7. Tag am Leben UND
• Klinische Verbesserung gemessen durch stabilen oder verbesserten SOFA-Schnellwert (im Vergleich zum Ausgangswert) an Tag 7 UND
• Fieber am 7. Tag verschwunden UND
• Negative Blutkulturen für S. aureus am 7. Tag.

Im Falle von beobachteten statistischen Unterschieden zwischen den Gruppen beim primären Endpunkt führen die Prüfärzte einen hierarchischen Test durch, der den Behandlungserfolg beim Test of Cure (TOC-Besuch, 12 Wochen nach der Randomisierung) analysiert.

Der Behandlungserfolg beim TOC-Besuch wird durch das Vorhandensein aller folgenden Faktoren definiert:

• Patient lebt bei TOC;
• Keine Isolierung von MSSA in Blutkultur oder an einer anderen sterilen Stelle von Tag 8 bis zum Test-of-Cure-Besuch (TOC, 12 Wochen nach Randomisierung). Bei Patienten mit längerer Antibiotikabehandlung (mehr als 10 Wochen) wird der TOC-Besuch zwei Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) durchgeführt.

Behandlungsversagen wird durch das Vorliegen einer der folgenden Bedingungen definiert: Gesamtmortalität bei TOC, positive Blutkulturen an Tag 7 oder später, Abbruch der Studie wegen unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, Erfordernis eines zusätzlichen MSSA-Wirkstoffs Antibiotikum bis Tag 7, keine klinische Besserung am Tag 7.

Sekundärer Endpunkt

Klinische sekundäre Endpunkte:

• Vergleich der Gesamtmortalität an den Tagen 7, 14, EOT und 90 nach Randomisierung in der Cloxacillin-Behandlungsgruppe mit der Cloxacillin- und Fosfomycin-Behandlungsgruppe.
• Bewertung der persistierenden Bakteriämie (mindestens eine positive Blutkultur) am Tag 3 und der persistierenden Bakteriämie am Tag 7 nach Randomisierung in den beiden Behandlungsarmen.
• Bestimmung des mikrobiologischen Rückfalls, definiert durch mindestens eine positive Blutkultur für MSSA mindestens 72 Stunden nach einer vorangegangenen negativen Kultur in den beiden Behandlungsarmen.
• Bewertung des mikrobiologischen Behandlungsversagens, definiert durch eine positive Kultur an der sterilen Stelle für MSSA, mindestens 14 Tage nach der Randomisierung in den beiden Armen.
• Bestimmung der Anzahl der Patienten mit persistierender und rezidivierender Bakteriämie in den beiden Behandlungsarmen.
• Bewertung der Anzahl der Patienten mit komplizierter Bakteriämie, definiert durch persistierende Bakteriämie, Endokarditis oder metastatische Emboli, Prothesen) in den beiden Behandlungsarmen.
• Ermittlung der Verweildauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus in beiden Behandlungsarmen.
• Dauer der intravenösen Antibiotikabehandlung. Subgruppenanalyse für Hochrisikopatienten (persistierende Bakteriämie, metastasierter Infekt, unbekannter Bakteriämieherd, Endokarditis, Pneumonie).

Mikrobiologische sekundäre Endpunkte:

• Um den Notfall von Fosfomycin-resistenten Stämmen während der Therapie im Arm der Kombinationsbehandlung zu bestimmen.
• Um die Funktionalität von Operon agr und seine Beziehung zu Änderungen der minimalen Hemmkonzentration (MIC) zu Vancomycin (VAN) und Daptomycin (DAP) und zur Biofilmproduktion zu bewerten.
• Analyse von VAN und DAP MIC als Marker für Komplikationen während einer Bakteriämie.
• Bestimmung der "in vitro" Kombinationssynergie von Cloxacillin plus Fosfomycin.
• Um die Sequenzierung des gesamten Genoms und seine Veränderungen bei Patienten mit Therapieversagen zu realisieren.

Pharmakologische sekundäre Endpunkte:

• Bestimmung der minimalen und maximalen Konzentration von Fosfomycin und Cloxacillin im Steady State.
• Bewertung der pharmakokinetischen Variabilität dieser Konzentrationen.
• Untersuchung des Zusammenhangs zwischen PK-Parametern und Wirksamkeit.

Sekundäre Sicherheitsendpunkte:

Bewertung der Sicherheit einer Kombination aus Cloxacillin und Fosfomycin im Vergleich zu einer Cloxacillin-Monotherapie.