MSSA 균혈증 환자에서 Cloxacillin과 Fosfomycin 병용 대 Cloxacillin 단독 요법의 효능 (SAFO)
메티실린 감수성 황색포도상구균 균혈증 환자에서 클록사실린과 포스포마이신 병용 대 클록사실린 단일 요법의 효능을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 공개 라벨 III-IV상 연구: SAFO 시험
배경: S.aureus 균혈증은 지난 몇 년간의 관리 개선에도 불구하고 높은 이환율과 사망률을 초래합니다. 50년 이상 동안 메티실린 감수성 S.aureus(MSSA) 균혈증 표준 치료법은 클록사실린이었습니다. 다른 치료법과 병용 치료를 사용하는 이전 연구는 이러한 환자의 생존율을 향상시키기 위해 떨어졌습니다.
목표: 치료 성공에서 MSSA 균혈증 환자의 클록사실린 단일 요법과 비교하여 치료 첫 주 동안 투여된 클록사실린 및 포스포마이신 조합의 효능을 입증합니다. 방법: 다기관, 우월성, 공개 라벨, 무작위, 제IV-III상, 두 가지 병행(1:1) 그룹 임상 시험. MSSA 균혈증이 있는 성인 환자는 조합 요법 그룹으로 무작위 배정됩니다: 환자는 7일 치료 기간 동안 정맥내 클록사실린 2g/4시간 및 포스포마이신 3g/6시간을 투여받습니다. 7일간의 IV 치료 기간. 첫 주 이후 항생제 치료 및 기간은 임상 실습에 따라 담당 임상의가 결정합니다.
1차 종료점은 치료 7일째에 측정된 치료 성공입니다. 무작위화 후 충족된 다음 기준 모두에 의해 정의된 복합 종점: 7일째 환자 생존 및 7일째 안정적인 또는 개선된 빠른 SOFA 점수(기준선과 비교하여) AND 7일째 열 해소 및 1일째 S. 아우레우스에 대한 음성 혈액 배양 7.
1차 종점에서 통계적 차이를 달성한 경우, 조사관은 치료 테스트 방문(TOC, 무작위화 후 12주)에서 치료 성공에 대한 계층적 분석을 수행하며, 이는 다음 모두의 존재로 정의됩니다. TOC에서 생존한 환자 및 무작위 배정 후 8일부터 TOC까지 혈액 배양 또는 기타 무균 부위로부터 S. 아우레우스의 분리로 정의되는 미생물학적 처리 실패의 증거가 없습니다.
연구자들은 단일 요법 그룹에서 치료 성공의 74%를 가정했습니다. 양측 테스트에서 0.05의 알파 위험과 0.2의 베타 위험을 수용하면 12%의 통계적으로 유의한 차이를 찾으려면 첫 번째 그룹에 183명의 피험자가 필요하고 두 번째 그룹에 183명의 피험자가 필요합니다. 5%의 탈락률이 예상됩니다.
토론: MSSA 균혈증에서 다양한 치료의 효능을 평가하는 무작위 연구는 부족합니다. 이 연구는 MSSA 균혈증에 대한 지식과 클록사실린과 포스포마이신의 병용 치료가 표준 치료에 비해 결과를 개선할 수 있는지 여부를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
SAFO 시험은 MSSA 균혈증이 있는 성인 환자를 대상으로 포스포마이신과 클록사실린의 병용 치료와 클록사실린의 표준 요법을 비교하는 다기관, 우월성, 공개, 무작위, IV-III상, 두 팔 병렬(1:1) 그룹 임상 시험입니다.
환자는 다음과 같이 무작위 배정됩니다.
- 표준 치료군: 환자는 7일 동안 IV 치료 기간 동안 클록사실린 2g/4시간 정맥 주사를 받습니다. 크레아티닌 청소율이 <30 mL/min이면 클록사실린을 6시간마다 2g씩 투여합니다.
- 병용 요법 그룹: 환자는 7일 치료 기간 동안 위에서 설명한 대로 정맥 주사 클록사실린과 포스포마이신 3g/6h를 투여받습니다. 신부전의 경우 fosfomycin은 다음과 같이 투여됩니다.
크레아티닌 청소율(mL/분) Fosfomycin 용량 >40 6시간마다 3g 20-40 12시간마다 3g 10-20 24시간마다 3g <10 48시간마다 3g 혈액 투석 혈액 투석 후 3g 지속적 신대체 요법 3g마다 24시간
전반적인 항생제 치료 기간 및 정맥주사 치료 기간은 현 지침에 따라 담당 임상의가 상태(합병 또는 단순 균혈증, 감염원)에 따른 임상적 기준에 따라 결정한다. 복합 균혈증 환자는 최소 4-6주 동안 항생제 치료를 받게 됩니다.
기본 끝점
7일째의 치료 성공은 무작위화 후 충족된 다음 기준 모두에 의해 정의된 복합 결과입니다.
- 7일차에 환자 생존 및
- 7일차에 안정적이거나 개선된 빠른 SOFA 점수(기준선과 비교)로 측정한 임상적 개선 및
- 열이 7일째 해결됨 AND
- 7일째 S. 아우레우스에 대한 음성 혈액 배양.
1차 종점에서 그룹 간에 관찰된 통계적 차이의 경우, 조사관은 Test of Cure(TOC 방문, 무작위화 후 12주)에서 치료 성공을 분석하는 계층적 테스트를 수행합니다.
TOC 방문 시 치료 성공은 다음 모두의 존재로 정의됩니다.
- TOC에서 살아있는 환자;
- 8일부터 치료 테스트 방문(TOC, 무작위화 후 12주)까지 혈액 배양 또는 다른 무균 부위에서 MSSA가 분리되지 않았습니다. 장기간(10주 이상) 항생제 치료를 받는 환자의 경우, TOC 방문은 치료 종료(EOT) 후 2주 후에 수행됩니다.
치료 실패는 다음 조건 중 하나의 존재에 의해 정의됩니다: TOC에서 모든 원인으로 인한 사망, 7일 이후 양성 혈액 배양, 연구 치료와 관련된 부작용으로 인한 연구 철회, 추가 MSSA 활성 요구 사항 7일째까지 항생제 투여, 7일째 임상적 호전 없음.
보조 끝점
임상 2차 종점:
- 클록사실린 치료군 대 클록사실린 및 포스포마이신 치료군에서 무작위화 후 7일, 14일, EOT 및 90일째 모든 원인 사망률을 비교합니다.
- 2개의 치료군에서 무작위화 후 3일째에 지속성 균혈증(적어도 하나의 양성 혈액 배양) 및 7일째 지속성 균혈증을 평가하기 위함.
- 2개의 치료 아암에서 선행 음성 배양 후 적어도 72시간 후에 MSSA에 대한 적어도 하나의 양성 혈액 배양에 의해 정의된 바와 같은 미생물학적 재발을 결정하기 위함.
- 두 군에서 무작위 배정 후 최소 14일 후에 MSSA에 대한 양성 무균 부위 배양으로 정의된 미생물 치료 실패를 평가합니다.
- 2개의 치료군에서 지속성 및 재발성 균혈증 환자의 수를 결정하기 위함.
- 두 치료군에서 지속성 균혈증, 심내막염 또는 전이성 색전, 보철 장치로 정의되는 복합 균혈증 환자의 수를 평가합니다.
- 중환자실 및 병원의 양 치료 기간을 결정합니다.
- 정맥 항생제 치료 기간. 고위험 환자에 대한 하위 그룹 분석(지속적인 균혈증, 전이성 감염, 균혈증의 알려지지 않은 병소, 심내막염, 폐렴).
미생물학적 2차 종점:
- 병용 치료군에서 치료 중 포스포마이신 내성 균주의 응급 상황을 결정하기 위함.
- 오페론 agr 기능성 및 반코마이신(VAN) 및 답토마이신(DAP)에 대한 최소 억제 농도(MIC) 변화 및 생물막 생성과의 관계를 평가하기 위함.
- 균혈증 동안 합병증의 마커로 VAN 및 DAP MIC를 분석합니다.
- "시험관내" 클록사실린 + 포스포마이신 조합 시너지를 결정하기 위함.
- 치료 실패 환자의 전체 게놈 시퀀싱 및 그 변화를 실현합니다.
약리학적 2차 종점:
- 포스포마이신 및 클록사실린의 정상 상태에서 최소 및 최대 농도를 결정합니다.
- 이들 농도의 약동학적 가변성을 평가하기 위함.
- PK 매개변수와 효능 간의 연관성을 연구합니다.
보안 보조 엔드포인트:
클록사실린 단독 요법과 비교하여 클록사실린 및 포스포마이신 조합의 안전성을 평가하기 위함.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Baracaldo, 스페인
- University Hospital Cruces
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Barcelona, 스페인
- Hospital del Mar
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Barcelona, 스페인
- Bellvitge University Hospital
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Barcelona, 스페인
- University Hospital Clínic de Barcelona
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Barcelona, 스페인
- University Hospital Santa Creu i Sant Pau
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Lleida, 스페인
- University Hospital Arnau de Vilanova
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Lugo, 스페인
- University Hospital Lucus Agustí
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Madrid, 스페인
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Madrid, 스페인
- University hospital 12 de octubre
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Reus, 스페인
- University Hospital Sant Joan
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Sabadell, 스페인
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
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Sevilla, 스페인
- University Hospital Virgen Macarena
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Tarragona, 스페인
- University Hospital Joan XXIII
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Terrassa, 스페인
- University Hospital Mutua de Terrassa
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Zaragoza, 스페인
- Hospital Clinico Lozano Blesa
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, 스페인
- Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
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Sant Joan Despí, Barcelona, 스페인
- Hospital Sant Joan Despí Moises Broggi
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상인 피험자;
- MSSA 균혈증: 감염이 임상적으로 의심되는 환자에서 무작위 배정까지 처음 72시간 동안 MSSA에 대한 ≥ 1 양성 혈액 배양(들);
- 참가자 또는 법적 대리인의 서면 동의서.
제외 기준:
- 예상 사망이 48시간 미만인 심각한 임상 상태.
- 중증 간경변증(Child-Pugh C).
- 중등도-중증 심장 만성 부전(NYHA III-IV).
- 인공 심내막염(연구 첫 7일 동안 연구 항생제와 함께 S. 아우레우스에 대해 활성인 동시 항생제 요법이 필요함).
- S. aureus fosfomycin 비감수성에 대한 기존 증거 없음.
- cloxacillin 또는 fosfomycin에 알려진 과민증.
- 혈액 배양에 하나 이상의 미생물이 있는 다균성 균혈증.
- 포함 당시 양성 임신 테스트 또는 임신 또는 수유.
- Miastenia 중력.
- 다른 임상 시험에 참여.
- 현재 임상 시험에 대한 이전 참여.
- 급성 SARS-CoV2 감염.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 조합 요법 그룹
7일 치료 기간 동안 정맥내 cloxacillin 2g/4h 및 fosfomycin 3g/6h
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MSSA 균혈증이 있는 성인 환자는 병용 요법 그룹으로 무작위 배정됩니다. 환자는 7일 치료 기간 동안 클록사실린 2g/4시간 및 포스포마이신 3g/6시간 정맥 투여를 받습니다.
첫 주 이후 항생제 치료 및 기간은 임상 실습에 따라 담당 임상의가 결정합니다.
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ACTIVE_COMPARATOR: 표준 요법 그룹
정맥내 클록사실린 2g/4시간 동안 7일간 IV 치료
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MSSA 균혈증이 있는 성인 환자는 표준 요법 그룹으로 무작위 배정됩니다. 환자는 7일 IV 치료 기간 동안 클록사실린 2g/4시간 정맥 주사를 받습니다.
첫 주 이후 항생제 치료 및 기간은 임상 실습에 따라 담당 임상의가 결정합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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7일차 치료성공
기간: 무작위화 후 7일째.
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무작위화 후 충족된 다음 기준 모두에 의해 정의된 복합 종점: 7일째 환자 생존 및 7일째 안정적이거나 개선된 빠른 SOFA 점수(기준선과 비교하여) AND 7일째 열 해소 및 7일째 S. 아우레우스에 대한 음성 혈액 배양 .
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무작위화 후 7일째.
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TOC에서 치료 성공
기간: 무작위 배정 후 12주
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1차 종료점에서 통계적 차이를 달성한 경우 치료 테스트 방문(TOC, 무작위 배정 후 12주)에서 치료 성공에 대한 계층적 분석을 수행합니다. 다음 모두의 존재로 정의되는 TOC 방문 시 치료 성공:
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무작위 배정 후 12주
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Miquel Pujol Rojo, MD, PhD, Hospital Universitari Bellvitge
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gotzsche PC, Krleza-Jeric K, Hrobjartsson A, Mann H, Dickersin K, Berlin JA, Dore CJ, Parulekar WR, Summerskill WS, Groves T, Schulz KF, Sox HC, Rockhold FW, Rennie D, Moher D. SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med. 2013 Feb 5;158(3):200-7. doi: 10.7326/0003-4819-158-3-201302050-00583.
- Gasch O, Camoez M, Dominguez MA, Padilla B, Pintado V, Almirante B, Molina J, Lopez-Medrano F, Ruiz E, Martinez JA, Bereciartua E, Rodriguez-Lopez F, Fernandez-Mazarrasa C, Goenaga MA, Benito N, Rodriguez-Bano J, Espejo E, Pujol M; REIPI/GEIH Study Groups. Predictive factors for mortality in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infection: impact on outcome of host, microorganism and therapy. Clin Microbiol Infect. 2013 Nov;19(11):1049-57. doi: 10.1111/1469-0691.12108. Epub 2013 Jan 17.
- Bergin SP, Holland TL, Fowler VG Jr, Tong SYC. Bacteremia, Sepsis, and Infective Endocarditis Associated with Staphylococcus aureus. Curr Top Microbiol Immunol. 2017;409:263-296. doi: 10.1007/82_2015_5001.
- van Hal SJ, Jensen SO, Vaska VL, Espedido BA, Paterson DL, Gosbell IB. Predictors of mortality in Staphylococcus aureus Bacteremia. Clin Microbiol Rev. 2012 Apr;25(2):362-86. doi: 10.1128/CMR.05022-11.
- Minejima E, Mai N, Bui N, Mert M, Mack WJ, She RC, Nieberg P, Spellberg B, Wong-Beringer A. Defining the Breakpoint Duration of Staphylococcus aureus Bacteremia Predictive of Poor Outcomes. Clin Infect Dis. 2020 Feb 3;70(4):566-573. doi: 10.1093/cid/ciz257.
- Gudiol F, Aguado JM, Almirante B, Bouza E, Cercenado E, Dominguez MA, Gasch O, Lora-Tamayo J, Miro JM, Palomar M, Pascual A, Pericas JM, Pujol M, Rodriguez-Bano J, Shaw E, Soriano A, Valles J. Diagnosis and treatment of bacteremia and endocarditis due to Staphylococcus aureus. A clinical guideline from the Spanish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 Nov;33(9):625.e1-625.e23. doi: 10.1016/j.eimc.2015.03.015. Epub 2015 May 1.
- Thwaites GE, Scarborough M, Szubert A, Nsutebu E, Tilley R, Greig J, Wyllie SA, Wilson P, Auckland C, Cairns J, Ward D, Lal P, Guleri A, Jenkins N, Sutton J, Wiselka M, Armando GR, Graham C, Chadwick PR, Barlow G, Gordon NC, Young B, Meisner S, McWhinney P, Price DA, Harvey D, Nayar D, Jeyaratnam D, Planche T, Minton J, Hudson F, Hopkins S, Williams J, Torok ME, Llewelyn MJ, Edgeworth JD, Walker AS; United Kingdom Clinical Infection Research Group (UKCIRG). Adjunctive rifampicin for Staphylococcus aureus bacteraemia (ARREST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Feb 17;391(10121):668-678. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32456-X. Epub 2017 Dec 14.
- Grillo S, Cuervo G, Carratala J, Grau I, Pallares N, Tebe C, Guillem Tio L, Murillo O, Ardanuy C, Dominguez MA, Shaw E, Gudiol C, Pujol M. Impact of beta-Lactam and Daptomycin Combination Therapy on Clinical Outcomes in Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Propensity Score-matched Analysis. Clin Infect Dis. 2019 Oct 15;69(9):1480-1488. doi: 10.1093/cid/ciz018.
- Grabein B, Graninger W, Rodriguez Bano J, Dinh A, Liesenfeld DB. Intravenous fosfomycin-back to the future. Systematic review and meta-analysis of the clinical literature. Clin Microbiol Infect. 2017 Jun;23(6):363-372. doi: 10.1016/j.cmi.2016.12.005. Epub 2016 Dec 9.
- Grillo S, Cuervo G, Carratala J, San-Juan R, Aguado JM, Morata L, Gomez-Zorrilla S, Lopez-Contreras J, Gasch O, Gomila-Grange A, Iftimie S, Garcia-Pardo G, Calbo E, Boix-Palop L, Oriol I, Jover-Saenz A, Lopez-Cortes LE, Euba G, Aguirregabiria M, Garcia-Pais MJ, Gioia F, Pano JR, Pedro-Botet ML, Benitez RM, Perez-Rodriguez MT, Meije Y, Loeches-Yague MB, Horna G, Berbel D, Dominguez MA, Padulles A, Cobo S, Hereu P, Videla S, Tebe C, Pallares N, Miro JM, Pujol M; SAFO study group and the Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI). Multicentre, randomised, open-label, phase IV-III study to evaluate the efficacy of cloxacillin plus fosfomycin versus cloxacillin alone in adult patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia: study protocol for the SAFO trial. BMJ Open. 2021 Aug 5;11(8):e051208. doi: 10.1136/bmjopen-2021-051208.
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기타 연구 ID 번호
- 2018-001207-37
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이 프로젝트에서 생성된 데이터의 공유는 우리가 제안한 활동의 필수적인 부분이며 여러 가지 다른 방식으로 수행될 것입니다. 우리는 의도하지 않은 연구 중복을 피하기 위해 전염병에 관심이 있는 과학자 커뮤니티와 황색포도상구균의 생물학 모두에 우리의 결과를 사용할 수 있기를 바랍니다.
예비 결과는 국제 및 국내 감염병 학회에서 발표되고 동료 검토 저널에 게재될 예정입니다. 결과는 언론 및 소셜 미디어 커뮤니케이션을 통해서도 제공됩니다. 이 연구에서 수집된 데이터의 공식 발표 또는 출판은 참여 조사자들에 의한 공동 출판으로 간주되며 ICMJE의 권고를 따를 것입니다. 비식별화 후 결과의 기초가 되는 개별 참가자 데이터를 사용할 수 있습니다. 제안서는 해당 작성자에게 전달되어야 합니다.
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IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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