Skuteczność kombinacji kloksacyliny i fosfomycyny w porównaniu z monoterapią kloksacyliną u pacjentów z bakteriemią MSSA (SAFO)

Badanie SAFO jest wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, dwuramiennym (1:1) badaniem klinicznym fazy IV-III, równoległym (1:1), porównującym leczenie skojarzone fosfomycyną i kloksacyliną ze standardową terapią kloksacyliną u dorosłych pacjentów z bakteriemią MSSA.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do:

• Standardowa grupa leczenia: chorzy będą otrzymywać dożylnie kloksacylinę 2g/4h przez okres 7 dni leczenia IV. Jeśli klirens kreatyniny jest <30 ml/min, kloksacylina będzie podawana w dawce 2 g co 6 godzin.
• Grupa terapii skojarzonej: pacjenci będą otrzymywać dożylnie kloksacylinę, jak wyjaśniono powyżej, oraz fosfomycynę 3 g/6 godzin przez okres 7 dni leczenia. W przypadku niewydolności nerek fosfomycynę podaje się w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka fosfomycyny >40 3 g co 6 godzin 20-40 3 g co 12 godzin 10-20 3 g co 24 godziny <10 3 g co 48 godzin Hemodializa 3 g po hemodializie Ciągła terapia nerkozastępcza 3 g co 24 godziny na dobę

Całkowity czas trwania antybiotykoterapii oraz czas trwania leczenia dożylnego zostanie określony zgodnie z kryteriami klinicznymi w zależności od stanu (bakteremia powikłana lub niepowikłana, źródło zakażenia) przez odpowiedzialnego klinicystę zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Pacjent z powikłaną bakteriemią otrzyma co najmniej 4-6 tygodniową antybiotykoterapię.

Główny punkt końcowy

Powodzenie leczenia w dniu 7 jest złożonym wynikiem określonym przez wszystkie poniższe kryteria spełnione po randomizacji:

• Pacjent żyje w dniu 7 ORAZ
• Poprawa kliniczna mierzona jako stabilna lub poprawiona szybka ocena SOFA (w porównaniu z wartością wyjściową) w dniu 7 ORAZ
• Gorączka ustąpiła w dniu 7 ORAZ
• Ujemne posiewy krwi dla S. aureus w dniu 7.

W przypadku zaobserwowania różnic statystycznych między grupami w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, badacze przeprowadzą hierarchiczne testy analizujące powodzenie leczenia w ramach Test of Cure (wizyta TOC, 12 tygodni po randomizacji).

Powodzenie leczenia podczas wizyty TOC jest definiowane przez obecność wszystkich poniższych:

• Pacjent żyje w TOC;
• Brak izolacji MSSA w posiewie krwi lub w innym sterylnym miejscu od dnia 8 do wizyty Test of Cure (TOC, 12 tygodni po randomizacji). W przypadku pacjentów z przedłużonym cyklem antybiotykoterapii (powyżej 10 tygodni) wizyta TOC odbędzie się dwa tygodnie po zakończeniu leczenia (EOT).

Niepowodzenie leczenia definiuje się jako wystąpienie jednego z następujących warunków: śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w TOC, dodatnie posiewy krwi w dniu 7 lub później, wycofanie badania z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z badanym leczeniem, wymóg dodatkowego aktywnego MSSA antybiotyk do 7 dnia, brak poprawy klinicznej w 7 dniu.

Drugorzędowy punkt końcowy

Kliniczne drugorzędowe punkty końcowe:

• Porównanie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w dniach 7, 14, EOT i 90 po randomizacji w grupie leczonej kloksacyliną w porównaniu z grupą leczoną kloksacyliną i fosfomycyną.
• Ocena przetrwałej bakteriemii (co najmniej jeden dodatni wynik posiewu krwi) w dniu 3 i przetrwałej bakteriemii w dniu 7 po randomizacji w dwóch ramionach leczenia.
• Określenie nawrotu mikrobiologicznego określonego przez co najmniej jeden dodatni posiew krwi w kierunku MSSA co najmniej 72 godziny po poprzednim ujemnym posiewie w dwóch ramionach leczenia.
• Aby ocenić niepowodzenie leczenia mikrobiologicznego, jak zdefiniowano na podstawie dodatniej hodowli w sterylnym miejscu w kierunku MSSA, co najmniej 14 dni po randomizacji w obu ramionach.
• Określenie liczby pacjentów z przetrwałą i nawracającą bakteriemią w obu ramionach leczenia.
• Ocena liczby pacjentów z bakteriemią powikłaną, definiowaną jako przetrwała bakteriemia, zapalenie wsierdzia lub zatory przerzutowe, protezy) w obu ramionach leczenia.
• Określenie długości pobytu na oddziale intensywnej terapii iw szpitalu w obu ramionach leczenia.
• Czas trwania antybiotykoterapii dożylnej. Analiza podgrup dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (przetrwała bakteriemia, infekcja przerzutowa, bakteriemia o nieznanym ognisku, zapalenie wsierdzia, zapalenie płuc).

Mikrobiologiczne drugorzędowe punkty końcowe:

• Określenie nagłych przypadków szczepów opornych na fosfomycynę podczas terapii w ramieniu leczenia skojarzonego.
• Ocena funkcjonalności agr operonu i jej związku ze zmianami minimalnego stężenia hamującego (MIC) wankomycyny (VAN) i daptomycyny (DAP) oraz z produkcją biofilmu.
• Analiza VAN i DAP MIC jako markerów powikłań podczas bakteriemii.
• Określenie synergii kombinacji „in vitro” kloksacyliny i fosfomycyny.
• Zrealizowanie sekwencjonowania całego genomu i jego zmian u pacjentów z niepowodzeniem leczenia.

Farmakologiczne drugorzędowe punkty końcowe:

• Określenie minimalnego i maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym fosfomycyny i kloksacyliny.
• Ocena zmienności farmakokinetycznej tych stężeń.
• Zbadanie związku między parametrami PK a skutecznością.

Dodatkowe punkty końcowe zabezpieczeń:

Ocena bezpieczeństwa kombinacji kloksacyliny i fosfomycyny w porównaniu z monoterapią kloksacyliną.