Effekten av Cloxacillin og Fosfomycin kombinasjon versus Cloxacillin monoterapi hos pasienter med MSSA bakteriemi (SAFO)

SAFO studie er en multisenter, overlegent, åpen, randomisert, fase IV-III, to-armet parallell (1:1) gruppe klinisk studie som sammenligner kombinasjonsbehandling med fosfomycin og kloxacillin med standard terapi med kloksacillin hos voksne pasienter med MSSA bakteriemi.

Pasienter vil bli randomisert til:

• Standard behandlingsgruppe: pasienter vil få intravenøs kloxacillin 2g/4t i løpet av 7 dagers IV-behandling. Hvis kreatininclearance er <30 ml/min vil kloxacillin administreres i doser på 2g hver 6. time.
• Kombinasjonsterapigruppe: pasienter vil få intravenøs kloksacillin som forklart ovenfor og fosfomycin 3 g/6 timer i løpet av 7 dagers behandling. Ved nyresvikt vil fosfomycin administreres som følger:

Kreatininclearance (ml/min) Fosfomycindose >40 3 g hver 6. time 20-40 3 g hver 12. time 10-20 3g hver 24. time <10 3 g hver 48. time Hemodialyse 3 g etter hemodialyse Kontinuerlig nyreerstatningsterapi 3 g hver 24 timer

Varigheten av total antibiotikabehandling og varigheten av intravenøs behandling vil bli bestemt i henhold til kliniske kriterier avhengig av status (komplisert eller ukomplisert bakteriemi, infeksjonskilde) av ansvarlig kliniker i henhold til gjeldende retningslinjer. Pasient med komplisert bakteriemi vil få minst 4-6 ukers antibiotikabehandling.

Primært endepunkt

Behandlingssuksess på dag 7 er et sammensatt resultat definert av alle følgende kriterier oppfylt etter randomisering:

• Pasient i live på dag 7 OG
• Klinisk forbedring målt ved stabil eller forbedret rask SOFA-score (sammenlignet med baseline) på dag 7 OG
• Feberen gikk over på dag 7 OG
• Negative blodkulturer for S. aureus på dag 7.

I tilfelle av statistiske forskjeller observert mellom grupper i det primære endepunktet, vil etterforskerne utføre en hierarkisk testing som analyserer behandlingssuksessen ved Test of Cure (TOC-besøk, 12 uker etter randomisering).

Behandlingssuksess ved TOC-besøk er definert av tilstedeværelse av alle følgende:

• Pasient i live ved TOC;
• Ingen isolering av MSSA i blodkultur eller på et annet sterilt sted fra dag 8 til Test of Cure-besøk (TOC, 12 uker etter randomisering). Ved pasienter med langvarig antibiotikabehandling (mer enn 10 uker), vil TOC-besøk utføres to uker etter avsluttet behandling (EOT).

Behandlingssvikt er definert av tilstedeværelsen av en av følgende tilstander: dødelighet av alle årsaker ved TOC, positive blodkulturer på dag 7 eller senere, tilbaketrekking av studien på grunn av uønskede hendelser relatert til studiebehandlingen, krav om en ekstra MSSA-aktiv antibiotika til dag 7, manglende klinisk bedring på dag 7.

Sekundært endepunkt

Kliniske sekundære endepunkter:

• For å sammenligne dødelighet av alle årsaker på dag 7, 14, EOT og 90 etter randomisering i kloxacillin-behandlingsgruppen versus kloxacillin- og fosfomycinbehandlingsgruppen.
• For å evaluere vedvarende bakteriemi (minst én positiv blodkultur) på dag 3 og vedvarende bakteriemi på dag 7 etter randomisering i de to behandlingsarmene.
• For å bestemme det mikrobiologiske tilbakefallet som definert av minst én positiv blodkultur for MSSA minst 72 timer etter en foregående negativ kultur i de to behandlingsarmene.
• For å evaluere mikrobiologisk behandlingssvikt som definert ved positiv sterilitetskultur for MSSA minst 14 dager etter randomisering i de to armene.
• For å bestemme antall pasienter med vedvarende og residiverende bakteriemi i de to behandlingene.
• For å evaluere antall pasienter med komplisert bakteriemi, definert av vedvarende bakteriemi, endokarditt eller metastatiske emboli, proteseutstyr) i de to behandlingsarmene.
• For å bestemme lengden på liggetiden på intensivavdeling og på sykehus i begge behandlingsarmer.
• Varighet av intravenøs antibiotikabehandling. Undergruppeanalyse for pasienter med høy risiko (persisterende bakteriemi, metastatisk infeksjon, ukjent fokus på bakteriemi, endokarditt, lungebetennelse).

Mikrobiologiske sekundære endepunkter:

• For å fastslå nødsituasjon av fosfomycin-resistente stammer under terapi i armen av kombinasjonsbehandling.
• For å evaluere operon agr-funksjonalitet og dets forhold til Minimum Inhibitory Concentration (MIC) endringer til vancomycin (VAN) og daptomycin (DAP) og med biofilmproduksjon.
• Å analysere VAN og DAP MIC som markører for komplikasjoner under bakteriemi.
• For å bestemme "in vitro" kloxacillin pluss fosfomycin kombinasjonssynergi.
• Å realisere helgenomsekvensering og dens endringer hos pasienter med behandlingssvikt.

Farmakologiske sekundære endepunkter:

• For å bestemme minimum og maksimum konsentrasjon i steady state av fosfomycin og kloksacillin.
• For å evaluere den farmakokinetiske variasjonen av disse konsentrasjonene.
• For å studere sammenhengen mellom PK-parametere og effekt.

Sekundære endepunkter for sikkerhet:

For å evaluere sikkerheten til kombinasjonen av kloxacillin og fosfomycin sammenlignet med kloksacillin monoterapi.