Eficacia de la combinación de cloxacilina y fosfomicina versus monoterapia con cloxacilina en pacientes con bacteriemia por MSSA (SAFO)

El ensayo SAFO es un ensayo clínico multicéntrico, de superioridad, abierto, aleatorizado, de fase IV-III, de dos grupos paralelos (1:1) que compara el tratamiento combinado con fosfomicina y cloxacilina con el tratamiento estándar con cloxacilina en pacientes adultos con bacteriemia por MSSA.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a:

• Grupo de tratamiento estándar: los pacientes recibirán cloxacilina intravenosa 2g/4h durante 7 días de tratamiento IV. Si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min se administrará cloxacilina a dosis de 2g cada 6 horas.
• Grupo de terapia combinada: los pacientes recibirán cloxacilina intravenosa como se explicó anteriormente y fosfomicina 3 g/6h durante 7 días de tratamiento. En caso de insuficiencia renal, la fosfomicina se administrará de la siguiente manera:

Aclaramiento de creatinina (mL/min) Dosis de fosfomicina >40 3 g cada 6 horas 20-40 3 g cada 12 horas 10-20 3 g cada 24 horas <10 3 g cada 48 horas Hemodiálisis 3 g después de la hemodiálisis Terapia continua de reemplazo renal 3 g cada 24h horas

La duración del tratamiento antibiótico general y la duración del tratamiento intravenoso se determinará de acuerdo con los criterios clínicos según el estado (bacteriemia complicada o no complicada, fuente de infección) por el médico responsable de acuerdo con las guías vigentes. El paciente con bacteriemia complicada recibirá al menos 4-6 semanas de tratamiento antibiótico.

Variable principal

El éxito del tratamiento en el día 7 es un resultado compuesto definido por todos los siguientes criterios cumplidos después de la aleatorización:

• Paciente vivo el día 7 Y
• Mejoría clínica medida por puntuación SOFA rápida estable o mejorada (en comparación con el valor inicial) en el día 7 Y
• Fiebre resuelta el día 7 Y
• Hemocultivos negativos para S. aureus el día 7.

En caso de que se observen diferencias estadísticas entre los grupos en el criterio principal de valoración, los investigadores realizarán una prueba jerárquica analizando el éxito del tratamiento en la Prueba de curación (visita TOC, 12 semanas después de la aleatorización).

El éxito del tratamiento en la visita TOC se define por la presencia de todo lo siguiente:

• Paciente vivo en TOC;
• Ningún aislamiento de MSSA en hemocultivo o en otro sitio estéril desde el día 8 hasta la visita de prueba de curación (TOC, 12 semanas después de la aleatorización). En caso de pacientes con tratamiento prolongado con antibióticos (más de 10 semanas), la visita TOC se realizará dos semanas después del final del tratamiento (EOT).

El fracaso del tratamiento se define por la presencia de una de las siguientes condiciones: mortalidad por todas las causas en el TOC, hemocultivos positivos en el día 7 o posterior, retiro del estudio debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento del estudio, requisito de un MSSA activo adicional. antibiótico hasta el día 7, sin mejoría clínica al día 7.

Criterio de valoración secundario

Criterios de valoración secundarios clínicos:

• Comparar la mortalidad por todas las causas en los días 7, 14, EOT y 90 después de la aleatorización en el grupo de tratamiento con cloxacilina versus el grupo de tratamiento con cloxacilina y fosfomicina.
• Evaluar la bacteriemia persistente (al menos un hemocultivo positivo) en el día 3 y la bacteriemia persistente en el día 7 después de la aleatorización en los dos brazos de tratamiento.
• Determinar la recaída microbiológica definida por al menos un hemocultivo positivo para MSSA al menos 72 horas después de un cultivo negativo anterior en los dos brazos de tratamiento.
• Evaluar el fracaso del tratamiento microbiológico según lo definido por un cultivo de sitio estéril positivo para MSSA al menos 14 días después de la aleatorización en los dos brazos.
• Determinar el número de pacientes con bacteriemia persistente y recidivante en los dos brazos de tratamiento.
• Evaluar el número de pacientes con bacteriemia complicada, definida por bacteriemia persistente, endocarditis o émbolos metastásicos, prótesis) en los dos brazos de tratamiento.
• Determinar el tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital en ambos brazos de tratamiento.
• Duración del tratamiento antibiótico intravenoso. Análisis de subgrupos para pacientes de alto riesgo (bacteriemia persistente, infección metastásica, foco desconocido de bacteriemia, endocarditis, neumonía).

Criterios de valoración secundarios microbiológicos:

• Determinar la emergencia de cepas resistentes a fosfomicina durante la terapia en el brazo de tratamiento combinado.
• Evaluar la funcionalidad del operón agr y su relación con los cambios de la Concentración Mínima Inhibitoria (MIC) a vancomicina (VAN) y daptomicina (DAP) y con la producción de biofilm.
• Analizar VAN y DAP MIC como marcadores de complicaciones durante la bacteriemia.
• Determinar la sinergia de la combinación cloxacilina más fosfomicina "in vitro".
• Realizar la secuenciación del genoma completo y sus cambios en pacientes con fracaso del tratamiento.

Criterios de valoración secundarios farmacológicos:

• Determinar la concentración mínima y máxima en estado estacionario de fosfomicina y cloxacilina.
• Evaluar la variabilidad farmacocinética de estas concentraciones.
• Estudiar la asociación entre los parámetros farmacocinéticos y la eficacia.

Puntos finales secundarios de seguridad:

Evaluar la seguridad de la combinación de cloxacilina y fosfomicina en comparación con la monoterapia con cloxacilina.