Efficacité de l'association cloxacilline et fosfomycine par rapport à la monothérapie par cloxacilline chez les patients atteints de bactériémie SASM (SAFO)

L'essai SAFO est un essai clinique multicentrique, de supériorité, ouvert, randomisé, de phase IV-III, à deux groupes parallèles (1:1) comparant le traitement combiné avec la fosfomycine et la cloxacilline avec le traitement standard avec la cloxacilline chez des patients adultes atteints de bactériémie à SASM.

Les patients seront randomisés pour :

• Groupe de traitement standard : les patients recevront de la cloxacilline par voie intraveineuse 2 g/4 h pendant la durée du traitement IV de 7 jours. Si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min, la cloxacilline sera administrée à raison de 2 g toutes les 6 heures.
• Groupe de traitement combiné : les patients recevront de la cloxacilline par voie intraveineuse comme expliqué ci-dessus et de la fosfomycine 3 g/6 h pendant la durée du traitement de 7 jours. En cas d'insuffisance rénale, la fosfomycine sera administrée comme suit :

Clairance de la créatinine (mL/min) Dose de fosfomycine > 40 3 g toutes les 6 heures 20-40 3 g toutes les 12 heures 10-20 3 g toutes les 24 heures <10 3 g toutes les 48 heures Hémodialyse 3 g après hémodialyse Traitement de remplacement rénal continu 3 g toutes les 24h/24

La durée du traitement antibiotique global et la durée du traitement intraveineux seront déterminées selon des critères cliniques en fonction de l'état (bactériémie compliquée ou non compliquée, source d'infection) par le clinicien responsable conformément aux directives en vigueur. Les patients atteints de bactériémie compliquée recevront au moins 4 à 6 semaines de traitement antibiotique.

Critère principal

Le succès du traitement au jour 7 est un résultat composite défini par tous les critères suivants satisfaits après la randomisation :

• Patient vivant au jour 7 ET
• Amélioration clinique mesurée par un score SOFA rapide stable ou amélioré (par rapport à la valeur initiale) au jour 7 ET
• Fièvre résolue au jour 7 ET
• Hémocultures négatives pour S. aureus au jour 7.

En cas de différences statistiques observées entre les groupes dans le critère d'évaluation principal, les investigateurs effectueront un test hiérarchique analysant le succès du traitement lors du test de guérison (visite TOC, 12 semaines après la randomisation).

Le succès du traitement lors de la visite TOC est défini par la présence de tous les éléments suivants :

• Patient vivant au COT ;
• Aucun isolement de SASM en hémoculture ou dans un autre site stérile du jour 8 jusqu'à la visite de test de guérison (TOC, 12 semaines après la randomisation). En cas de patients ayant un traitement antibiotique prolongé (plus de 10 semaines), la visite TOC sera effectuée deux semaines après la fin du traitement (EOT).

L'échec du traitement est défini par la présence de l'une des conditions suivantes : mortalité toutes causes confondues au COT, hémocultures positives au jour 7 ou plus tard, retrait de l'étude en raison d'événements indésirables liés au traitement de l'étude, exigence d'un MSSA-actif supplémentaire antibiotique jusqu'au jour 7, absence d'amélioration clinique au jour 7.

Critère secondaire

Critères cliniques secondaires :

• Comparer la mortalité toutes causes confondues aux jours 7, 14, EOT et 90 après randomisation dans le groupe de traitement à la cloxacilline par rapport au groupe de traitement à la cloxacilline et à la fosfomycine.
• Évaluer la bactériémie persistante (au moins une hémoculture positive) au jour 3 et la bactériémie persistante au jour 7 après randomisation dans les deux bras de traitement.
• Déterminer la rechute microbiologique définie par au moins une hémoculture positive au SASM au moins 72 heures après une précédente culture négative dans les deux bras de traitement.
• Évaluer l'échec du traitement microbiologique tel que défini par une culture en site stérile positive pour le SASM au moins 14 jours après la randomisation dans les deux bras.
• Déterminer le nombre de patients atteints de bactériémie persistante et récurrente dans les deux bras de traitement.
• Évaluer le nombre de patients présentant une bactériémie compliquée, définie par une bactériémie persistante, une endocardite ou des emboles métastatiques, prothèses) dans les deux bras de traitement.
• Déterminer la durée de séjour en unité de soins intensifs et à l'hôpital dans les deux bras de traitement.
• Durée du traitement antibiotique intraveineux. Analyse en sous-groupe pour les patients à haut risque (bactériémie persistante, infection métastatique, foyer inconnu de bactériémie, endocardite, pneumonie).

Critères secondaires microbiologiques :

• Déterminer l'urgence des souches résistantes à la fosfomycine pendant le traitement dans le bras du traitement combiné.
• Évaluer la fonctionnalité de l'opéron agr et sa relation avec les modifications de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la vancomycine (VAN) et de la daptomycine (DAP) et avec la production de biofilm.
• Analyser VAN et DAP MIC comme marqueurs de complications au cours d'une bactériémie.
• Déterminer la synergie "in vitro" de l'association cloxacilline plus fosfomycine.
• Réaliser le séquençage du génome entier et ses modifications chez les patients en échec thérapeutique.

Critères secondaires pharmacologiques :

• Déterminer les concentrations minimale et maximale à l'état d'équilibre de la fosfomycine et de la cloxacilline.
• Évaluer la variabilité pharmacocinétique de ces concentrations.
• Étudier l'association entre les paramètres PK et l'efficacité.

Points de terminaison secondaires de sécurité :

Évaluer la sécurité de l'association cloxacilline et fosfomycine par rapport à la monothérapie à la cloxacilline.