Werkzaamheid van cloxacilline en fosfomycine-combinatie versus cloxacilline-monotherapie bij patiënten met MSSA-bacteriëmie (SAFO)

SAFO-studie is een multicenter, superioriteit, open-label, gerandomiseerde, fase IV-III, tweearmige parallelle (1:1) groepen klinische studie waarin combinatiebehandeling met fosfomycine en cloxacilline wordt vergeleken met standaardtherapie met cloxacilline bij volwassen patiënten met MSSA-bacteriëmie.

Patiënten worden gerandomiseerd naar:

• Standaardbehandelingsgroep: patiënten krijgen intraveneus cloxacilline 2 g/4 uur gedurende een intraveneuze behandeling van 7 dagen. Als de creatinineklaring <30 ml/min is, wordt cloxacilline toegediend in een dosis van 2 g om de 6 uur.
• Combinatietherapiegroep: patiënten krijgen intraveneus cloxacilline zoals hierboven uitgelegd en fosfomycine 3 g/6 uur gedurende een behandeling van 7 dagen. In geval van nierfalen wordt fosfomycine als volgt toegediend:

Creatinineklaring (ml/min) Dosering fosfomycine >40 3 g elke 6 uur 20-40 3 g elke 12 uur 10-20 3 g elke 24 uur <10 3 g elke 48 uur Hemodialyse 3 g na hemodialyse Continue nierfunctievervangende therapie 3 g elke 24 uur per dag

De duur van de algehele antibioticabehandeling en de duur van intraveneuze behandeling zal worden bepaald op basis van klinische criteria, afhankelijk van de status (gecompliceerde of ongecompliceerde bacteriëmie, bron van infectie) door de verantwoordelijke clinicus volgens de huidige richtlijnen. Patiënt met gecompliceerde bacteriëmie krijgt minimaal 4-6 weken antibioticabehandeling.

Primair eindpunt

Het succes van de behandeling op dag 7 is een samengesteld resultaat dat wordt gedefinieerd door alle volgende criteria waaraan na randomisatie wordt voldaan:

• Patiënt leeft op dag 7 EN
• Klinische verbetering gemeten door stabiele of verbeterde snelle SOFA-score (vergeleken met baseline) op dag 7 EN
• Koorts verdwenen op dag 7 EN
• Negatieve bloedkweken voor S. aureus op dag 7.

In het geval dat er statistische verschillen worden waargenomen tussen groepen in het primaire eindpunt, zullen onderzoekers een hiërarchische test uitvoeren om het succes van de behandeling te analyseren bij Test of Cure (TOC-bezoek, 12 weken na randomisatie).

Het succes van de behandeling bij TOC-bezoek wordt bepaald door de aanwezigheid van al het volgende:

• Patiënt leeft bij TOC;
• Geen isolatie van MSSA in bloedkweek of op een andere steriele locatie vanaf dag 8 tot Test of Cure-bezoek (TOC, 12 weken na randomisatie). Bij patiënten met een langdurige antibioticakuur (meer dan 10 weken) zal het TOC-bezoek twee weken na het einde van de behandeling (EOT) worden uitgevoerd.

Falen van de behandeling wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen: mortaliteit door alle oorzaken bij TOC, positieve bloedkweken op dag 7 of later, stopzetting van het onderzoek vanwege bijwerkingen die verband houden met de onderzoeksbehandeling, vereiste van een extra MSSA-actief antibioticum tot dag 7, geen klinische verbetering op dag 7.

Secundair eindpunt

Klinische secundaire eindpunten:

• Om mortaliteit door alle oorzaken te vergelijken op dag 7, 14, EOT en 90 na randomisatie in de cloxacilline-behandelingsgroep versus de cloxacilline- en fosfomycine-behandelingsgroep.
• Om aanhoudende bacteriëmie (ten minste één positieve bloedkweek) op dag 3 en aanhoudende bacteriëmie op dag 7 na randomisatie in de twee behandelarmen te evalueren.
• Om de microbiologische terugval te bepalen, zoals gedefinieerd door ten minste één positieve bloedkweek voor MSSA, ten minste 72 uur na een voorafgaande negatieve kweek in de twee behandelingsarmen.
• Het evalueren van het falen van de microbiologische behandeling, zoals gedefinieerd door een positieve kweek op een steriele plaats voor MSSA, ten minste 14 dagen na randomisatie in de twee armen.
• Om het aantal patiënten met aanhoudende en recidiverende bacteriëmie in de twee behandelarmen te bepalen.
• Om het aantal patiënten met gecompliceerde bacteriëmie, gedefinieerd door aanhoudende bacteriëmie, endocarditis of gemetastaseerde embolie, prothetische apparaten) in de twee behandelingsarmen te evalueren.
• Om de duur van het verblijf op de intensive care en in het ziekenhuis in beide behandelarmen te bepalen.
• Duur van intraveneuze antibioticabehandeling. Subgroepanalyse voor patiënten met een hoog risico (aanhoudende bacteriëmie, gemetastaseerde infectie, onbekende focus van bacteriëmie, endocarditis, pneumonie).

Microbiologische secundaire eindpunten:

• Om de noodsituatie van fosfomycine-resistente stammen tijdens therapie in de arm van combinatiebehandeling te bepalen.
• Evalueren van operon agr-functionaliteit en zijn relatie met minimale remmende concentratie (MIC) veranderingen in vancomycine (VAN) en daptomycine (DAP) en met biofilmproductie.
• Om VAN en DAP MIC te analyseren als markers van complicaties tijdens bacteriëmie.
• Om de "in vitro" cloxacilline plus fosfomycine combinatie-synergie te bepalen.
• Realiseren van sequentiebepaling van het hele genoom en de veranderingen ervan bij patiënten met falende behandeling.

Farmacologische secundaire eindpunten:

• Om de minimale en maximale concentratie van fosfomycine en cloxacilline in steady state te bepalen.
• Om de farmacokinetische variabiliteit van deze concentraties te evalueren.
• Het verband bestuderen tussen PK-parameters en werkzaamheid.

Secundaire beveiligingseindpunten:

Om de veiligheid van de combinatie cloxacilline en fosfomycine te evalueren in vergelijking met monotherapie met cloxacilline.