進行肝細胞癌の被験者におけるデュルバルマブと組み合わせたチボザニブの研究 (DEDUCTIVE)

含まれる科目

1. 18歳以上
2. 署名および日付入りの書面によるインフォームド コンセント

3. -組織学的または細胞学的または放射線学的に確認された切除不能な局所進行性または転移性肝細胞癌。 -RECIST 1.1基準による測定可能または評価可能な疾患。 患者は未治療であるか、ベバシズマブとアテゾリズマブの両方、またはベバシズマブとアテゾリズマブの両方と 2 番目の免疫チェックポイント阻害剤の併用で進行している可能性があります。

   o ベバシズマブとアテゾリズマブで進行した可能性があり、疑似進行が示唆される患者は、進行が確認されるまでベバシズマブとアテゾリズマブを継続する必要があります。

4. チャイルド・ピュークラスA.
5. -ECOGパフォーマンスステータス≤1（付録Aを参照）および平均余命≥3か月。
6. 体重 > 30 kg
7. 測定されたクレアチニン クリアランス (crCL) > 40 mL/min または計算された crCL > 40 mL/min (Cockcroft-Gault によって決定) (実際の体重を使用) 男性 CrCL = 体重 (kg) × (140 - 年齢) 72 × 血清クレアチニン (mg /dL) 女性 CrCL = 体重 (kg) × (140 - 年齢) 85 × 血清クレアチニン (mg/dL)
8. -性的に活発な閉経前の女性被験者（および男性被験者の女性パートナー）は、研究中および研究薬の最終投与後少なくとも90日間、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。 -性的に活発な男性被験者は、研究中および研究薬の最終投与後少なくとも90日間、適切な避妊手段を使用する必要があります。 すべての妊娠可能な男性と女性の被験者とそのパートナーは、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります.

注 - プロトコルに登録する前に COVID-19 検査を行う必要はありませんが、検査に関する機関のガイドラインに従う必要があります。

除外対象

1. -ベバシズマブとアテゾリズマブの両方、またはベバシズマブとアテゾリズマブの両方を除いて、HCCの全身治療を受けたことがある被験者 2番目の免疫チェックポイント阻害剤。
2. -妊娠中または授乳中の女性被験者、または生殖能力のある男性または女性被験者で、スクリーニングから治験薬の最終投与後90日までの効果的な避妊を採用する意思がない。
3. 脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる被験者は、研究に参加する前に、脳のIV造影を伴うMRI（望ましい）またはCTスキャンをそれぞれ受けるべきです。 脳転移は、ベースラインで RECIST ターゲット病変に記録されません。

4. 以下の血液学的異常のいずれか：

   • ヘモグロビン < 9.0 g/dL
   • 絶対好中球数（ANC）< 1500/mm3
   • 血小板数 < 75,000/mm3

5. -次の血清化学または尿検査の異常のいずれか：

   • 総ビリルビン > 2 × ULN (ギルバート症候群の被験者では > 2.5 mg/dL)
   • ASTまたはALT > 5 × ULN
   • -アルカリホスファターゼ> 2.5×ULN（または肝臓または骨転移のある被験者の場合は> 5×ULN）
   • 血清クレアチニン > 1.5 × ULN •> 2+ タンパク尿
6. -過去12か月以内の肝性脳症の病歴、または脳症を予防または制御するための薬物療法の必要性（例、肝性脳症の目的で使用される場合、ラクツロース、リファキシミンなどはありません）。
7. 12か月以内の消化管出血（例、食道静脈瘤または潰瘍出血）。 （注：12か月以上の消化管出血の病歴がある患者、または治験責任医師によって食道静脈瘤出血のリスクが高いと評価された患者の場合、施設の基準に従って適切な内視鏡治療が必要です）。
8. -臨床的に意味のある腹水として定義される腹水は、最初の予定された投与の6か月前に、症状を管理するために非薬理学的介入（例、穿刺）を必要とします。 -腹水に対する利尿薬の安定した用量を2か月以上服用している被験者は適格です。
9. 画像に記載されている主な門脈血栓症 (Vp4)。 (VP4 は、門脈の主幹または主に関与する葉の反対側の門脈枝 (または両方) における門脈血栓症として定義されます)。
10. 進行中の治療的抗凝固療法または抗血小板療法を必要とする被験者の場合; -被験者は、治験薬の最初の投与前に少なくとも7日間、いずれかの治療を中止する必要があります。 心臓の予防/保護のための低用量アスピリンは、地域の制度基準に従って許可されています。
11. HBV と HCV に重複感染している患者。 HBV陽性[検出可能なHBV DNA（≥10IU / ml）を伴うB型肝炎表面抗原（HBsAg）および/またはB型肝炎コア抗体（抗HBcAb）の存在]; HCV陽性（抗HCV抗体の存在）。
12. -IPの初回投与前28日以内の大手術（治験責任医師が定義）または以前の手術からまだ回復中。 研究治療の最初の投与の少なくとも3日前に完了した場合、局所処置（例えば、コア針生検、および前立腺生検）が許可されます。

13. 以下を含む重大な心血管疾患：

    • 臨床的に症候性の心不全。 -心不全の病歴のある被験者は、プロトコル療法の開始前に左心室駆出率（LVEF）> 45％を記録するためにECHOまたはMUGAスキャンを受ける必要があります
    • -ニューヨーク心臓協会分類≥クラス2（クラス0または1を優先）
    • -過去3か月以内のステント留置術
    • -過去3か月以内の静脈血栓塞栓症または動脈血栓塞栓症
    • IVC腫瘍血栓症
    • -出血イベントの履歴（つまり、6か月以内の消化管出血）
    • 制御されていない高血圧: 2 つ以上の降圧薬で血圧が 150/95 mmHg を超えており、少なくとも 24 時間間隔で 2 回連続して測定した場合。 -高血圧の病歴のある被験者は、プロトコル療法の開始前に2週間以上降圧薬の安定した用量を服用していなければなりません。
    • -プロトコル療法の開始前3か月以内の心筋梗塞
14. -傷、潰瘍、および/または骨折の治癒が遅れている被験者
15. -重篤/活動性の感染症または非経口抗生物質を必要とする感染症
16. 以前の外科的処置からの不十分な回復; -プロトコル療法の開始前4週間以内の主要な外科的処置。
17. プロトコル要件に準拠できない

18. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    • -根治目的で治療された悪性腫瘍であり、治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い
    • -適切に治療された悪性黒子の非黒色腫皮膚がん 病気の証拠がない
19. -結核（病歴、身体診察およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）を含む活動性感染症。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の被験者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
20. HBV 感染の既往歴または現在の患者 (検出可能な HBV DNA) は、抗ウイルス治療を受け、HBV DNA のウイルス量をサイクルごとに検査する必要があります。
21. -2週間以内の限定された放射線照射野による緩和放射線療法または広い放射線照射野または骨髄の30％以上への緩和放射線療法 研究介入の最初の線量の前の4週間以内。

22. -プロトコル療法の開始前3週間以内の全身ホルモン療法による治療、例外：

    • 食欲増進または避妊のためのホルモン療法
    • 経鼻、眼科、吸入および局所ステロイド製剤
    • 副腎不全に対する経口補充療法
    • その他の疾患に対する低用量維持ステロイド療法（プレドニゾン10mg/日相当）
    • テストステロンなどのホルモン補充療法
23. -強力なCYP3A4インデューサー（付録Bを参照） 開始前の2週間以内、またはプロトコル療法中。

24. -チボザニブまたはデュルバルマブへの以前の曝露。 以前にアテゾリズマブを投与された被験者の場合:

    • -以前の免疫療法の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。
    • 以前の免疫療法を受けている間のすべてのAEは、この研究のスクリーニングの前に完全に解消またはベースラインまで解消されている必要があります。
    • -以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたはあらゆるグレードの免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。 注: グレード 2 以下の内分泌系 AE を持つ参加者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性である場合、登録が許可されます。
    • -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていません。
25. 同種臓器移植の歴史

26. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の被験者
    • -ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症（橋本症候群など）の被験者
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • 過去 5 年間に活動性疾患のない被験者が含まれる場合がありますが、それはメディカル モニターとの相談後に限られます
    • -食事のみで管理されているセリアック病の被験者
27. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、制御不能な心不整脈、活動性間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患-研究要件の遵守を制限する、AEを発生させるリスクを大幅に増加させる、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
28. 軟髄膜癌腫症の病歴
29. 活動性原発性免疫不全症の病歴
30. Fridericia の式を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔 (QTcF) 3 つの ECG から計算された ≥470 ms (5 分間隔で 15 分以内)
31. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症
32. -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り
33. -治験薬の初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領した。 注: 被験者は、登録されている場合、治験薬の投与中および治験薬の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。

34. -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
35. -本研究における以前の研究薬物の割り当て。