Un estudio de tivozanib en combinación con durvalumab en sujetos con carcinoma hepatocelular avanzado (DEDUCTIVE)

Materias a incluir

1. ≥ 18 años
2. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado

3. Carcinoma hepatocelular metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado histológicamente, citológicamente o radiológicamente. Enfermedad medible o evaluable según los criterios RECIST 1.1. Los pacientes pueden no recibir tratamiento o haber progresado tanto con bevacizumab como con atezolizumab o con bevacizumab y atezolizumab en combinación con un segundo inhibidor del punto de control inmunitario.

   o Los pacientes que pueden haber progresado con bevacizumab y atezolizumab y que tienen algún indicio de pseudoprogresión, deben continuar con bevacizumab y atezolizumab hasta que se confirme la progresión.

4. Child-Pugh Clase A.
5. Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice A) y esperanza de vida ≥ 3 meses.
6. Peso corporal > 30 kg
7. Depuración de creatinina medida (crCL) >40 ml/min o crCL calculada >40 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real) Varones CrCL = Peso (kg) × (140 - Edad) 72 × creatinina sérica (mg /dL) Mujeres CrCL = Peso (kg) × (140 - Edad) 85 × creatinina sérica (mg/dL)
8. Las mujeres premenopáusicas sexualmente activas (y las parejas femeninas de los hombres) deben utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos masculinos y femeninos fértiles y sus parejas deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo.

Nota: no se requieren pruebas de COVID-19 antes de la inscripción en el protocolo, sin embargo, se deben seguir las pautas institucionales sobre las pruebas.

Materias a excluir

1. Sujetos que hayan recibido tratamiento sistémico previo para CHC, excepto bevacizumab y atezolizumab o bevacizumab y atezolizumab en combinación con un segundo inhibidor del punto de control inmunitario.
2. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
3. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los sujetos con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio. Las metástasis cerebrales no se registrarán en RECIST Target Lesions al inicio del estudio.

4. Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 75.000 por mm3

5. Cualquiera de las siguientes anomalías en la química sérica o en el análisis de orina:

   • Bilirrubina total > 2 × ULN (> 2,5 mg/dL en sujetos con síndrome de Gilbert)
   • AST o ALT > 5 × LSN
   • Fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN para sujetos con metástasis ósea o hepática)
   • Creatinina sérica > 1,5 × LSN • > 2+ proteinuria
6. Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses o requerimiento de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (p. ej., sin lactulosa, rifaximina, etc. si se usan para la encefalopatía hepática).
7. Sangrado gastrointestinal (p. ej., várices esofágicas o sangrado de úlceras) dentro de los 12 meses. (Nota: para los pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal durante más de 12 meses o evaluados como de alto riesgo de hemorragia por várices esofágicas por el investigador, se requiere una terapia endoscópica adecuada de acuerdo con los estándares institucionales).
8. Ascitis clínicamente significativa definida como ascitis que requiere intervención no farmacológica (p. ej., paracentesis) para mantener el control sintomático, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis programada. Son elegibles los sujetos que reciben dosis estables de diuréticos para la ascitis durante ≥ 2 meses.
9. Trombosis de la vena porta principal (Vp4) documentada en imágenes. (VP4 se define como trombosis de la vena porta en el tronco principal de la vena porta o en una rama de la vena porta contralateral al lóbulo principalmente afectado (o ambos).
10. Para sujetos que requieren anticoagulación terapéutica continua o terapia antiplaquetaria; el sujeto debe estar fuera de cualquier terapia durante al menos 7 días antes de la primera dosis del producto en investigación. La aspirina en dosis bajas para la profilaxis/protección cardíaca está permitida según los estándares institucionales locales.
11. Pacientes coinfectados por VHB y VHC. VHB positivo [presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpos centrales de hepatitis B (anti-HBcAb) con ADN de VHB detectable (≥10 UI/ml)]; VHC positivo (presencia de anticuerpos anti-VHC).
12. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP o aún recuperándose de una cirugía previa. Los procedimientos locales (p. ej., biopsia con aguja gruesa y biopsia de próstata) están permitidos si se completan al menos 3 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

13. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

    • Insuficiencia cardíaca clínicamente sintomática. Los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca deben someterse a una exploración ECHO o MUGA para documentar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 % antes del inicio del tratamiento del protocolo.
    • Cualquier clasificación de la New York Heart Association ≥ Clase 2 (preferir Clase 0 o 1)
    • Cualquier procedimiento de colocación de stent en los últimos 3 meses
    • Tromboembolismo venoso o tromboembolismo arterial en los últimos 3 meses
    • Cualquier trombosis tumoral de la VCI
    • Antecedentes de un evento hemorrágico (es decir, sangrado GI dentro de los 6 meses)
    • Hipertensión no controlada: presión arterial >150/95 mmHg con más de 2 medicamentos antihipertensivos, en dos mediciones consecutivas obtenidas con al menos 24 horas de diferencia. Los sujetos con antecedentes de hipertensión deben haber recibido dosis estables de fármacos antihipertensivos durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del protocolo.
    • Infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia del protocolo
14. Sujetos con retraso en la cicatrización de heridas, úlceras y/o fracturas óseas
15. Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales
16. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior; procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
17. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

18. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma de lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
19. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
20. Los pacientes con antecedentes o infección actual por el VHB (ADN del VHB detectable) deben recibir tratamiento antiviral y analizarse en cada ciclo para determinar la carga viral del ADN del VHB.
21. Radioterapia paliativa con un campo de radiación limitado dentro de las 2 semanas o con un campo de radiación amplio o a más del 30 % de la médula ósea dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

22. Tratamiento con terapia hormonal sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo, con la excepción de:

    • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o la anticoncepción
    • Preparaciones esteroides nasales, oftálmicas, inhaladas y tópicas
    • Terapia de reemplazo oral para la insuficiencia suprarrenal
    • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas (equivalente a 10 mg/día de prednisona) para otras afecciones
    • Terapia de reemplazo hormonal como la testosterona.
23. Inductores potentes de CYP3A4 (consulte el Apéndice B) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio o durante la terapia del protocolo.

24. Exposición previa a tivozanib o durvalumab. Para sujetos que han recibido antes atezolizumab:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un AA relacionado con el sistema inmunológico de Grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. Nota: Los participantes con un AA endocrino de Grado ≤ 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresores adicionales que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
25. Historia del trasplante alogénico de órganos

26. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Sujetos con vitíligo o alopecia
    • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con Medical Monitor
    • Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
27. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento del requisito del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometería la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
28. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
29. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
30. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
31. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
32. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
33. Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

34. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
35. Asignación de fármacos de estudio previo en el presente estudio.