Tivozanib 联合 Durvalumab 治疗晚期肝细胞癌患者的研究 (DEDUCTIVE)

要包括的主题

1. ≥ 18 岁
2. 签署并注明日期的书面知情同意书

3. 经组织学或细胞学或放射学证实的不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌。 RECIST 1.1 标准可测量或可评估的疾病。 患者可以未经治疗，也可以同时使用贝伐珠单抗和阿特珠单抗或同时使用贝伐珠单抗和阿特珠单抗以及第二种免疫检查点抑制剂。

   o 接受贝伐珠单抗和阿特珠单抗治疗可能进展的患者，如果有任何假性进展的迹象，应继续服用贝伐珠单抗和阿特珠单抗，直至确认进展。

4. Child-Pugh A 级。
5. ECOG 体能状态 ≤ 1（见附录 A）且预期寿命 ≥ 3 个月。
6. 体重 > 30 公斤
7. 测量的肌酐清除率 (crCL) >40 mL/min 或计算的 crCL >40 mL/min，由 Cockcroft-Gault 确定（使用实际体重）男性 CrCL = 体重（kg）×（140 - 年龄）72 × 血清肌酐（mg /dL) 女性 CrCL = 体重 (kg) × (140-年龄) 85 × 血清肌酐 (mg/dL)
8. 性活跃的绝经前女性受试者（和男性受试者的女性伴侣）必须在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 90 天内采取高效的避孕措施。 性活跃的男性受试者必须在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 90 天内采取充分的避孕措施。 所有有生育能力的男性和女性受试者及其伴侣必须同意使用高效的避孕方法。

注意 - 在注册协议之前不需要进行 COVID-19 测试，但是，应遵循有关测试的机构指南。

排除对象

1. 除了贝伐珠单抗和阿特珠单抗或贝伐珠单抗和阿特珠单抗联合第二种免疫检查点抑制剂外，之前接受过 HCC 全身治疗的受试者。
2. 怀孕或哺乳期的女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性受试者从筛查到最后一次研究药物给药后 90 天不愿采用有效的节育措施。
3. 脑转移或脊髓受压。 筛选时疑似脑转移的受试者应在进入研究前进行 MRI（首选）或 CT 扫描，最好分别进行脑部 IV 造影剂。 脑转移不会记录在基线时的 RECIST 靶病灶上。

4. 任何以下血液学异常：

   • 血红蛋白 < 9.0 克/分升
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1500/mm3
   • 血小板计数 < 75,000/mm3

5. 以下任何血清化学或尿液分析异常：

   • 总胆红素 > 2 × ULN（吉尔伯特综合征患者 >2.5 mg/dL）
   • AST 或 ALT > 5 × ULN
   • 碱性磷酸酶 > 2.5 × ULN（或对于有肝或骨转移的受试者 > 5 × ULN）
   • 血清肌酐 > 1.5 × ULN •> 2+ 蛋白尿
6. 过去 12 个月内有肝性脑病病史或需要药物预防或控制脑病（例如，如果用于肝性脑病，则不使用乳果糖、利福昔明等）。
7. 12 个月内发生胃肠道出血（例如，食管静脉曲张或溃疡出血）。 （注意：对于有胃肠道出血病史超过 12 个月或研究者评估为食管静脉曲张出血高风险的患者，需要根据机构标准进行适当的内窥镜治疗）。
8. 有临床意义的腹水定义为需要非药物干预（例如，穿刺术）以维持症状控制的腹水，在首次预定给药前 6 个月内。 服用稳定剂量的利尿剂治疗腹水 ≥ 2 个月的受试者符合条件。
9. 影像学记录的主要门静脉血栓形成 (Vp4)。 （VP4 定义为门静脉主干或主要受累肺叶对侧的门静脉分支（或两者）形成门静脉血栓。
10. 对于需要持续治疗性抗凝或抗血小板治疗的受试者；受试者必须在首次服用研究产品之前停止任何一种治疗至少 7 天。 根据当地机构标准，允许使用低剂量阿司匹林预防/保护心脏。
11. HBV和HCV合并感染的患者。 HBV 阳性 [存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 和/或乙型肝炎核心抗体 (anti-HBcAb) 并可检测到 HBV DNA (≥10IU/ml)]； HCV 阳性（存在抗 HCV 抗体）。
12. 首次 IP 给药前 28 天内进行过大手术（由研究者定义）或仍在从之前的手术中恢复。 如果在首次研究治疗药物给药前至少 3 天完成，则允许进行局部操作（例如，空芯针活检和前列腺活检）。

13. 重大心血管疾病，包括：

    • 临床症状性心力衰竭。 有心力衰竭病史的受试者在开始方案治疗前必须进行 ECHO 或 MUGA 扫描以记录左心室射血分数 (LVEF) > 45%
    • 任何纽约心脏协会分类 ≥ 2 级（首选 0 级或 1 级）
    • 最近 3 个月内的任何支架置入术
    • 最近 3 个月内有静脉血栓栓塞或动脉血栓栓塞
    • 任何 IVC 肿瘤血栓形成
    • 出血事件史（即 6 个月内胃肠道出血）
    • 不受控制的高血压：使用超过 2 种抗高血压药物后血压 >150/95 mmHg，连续两次测量间隔至少 24 小时。 有高血压病史的受试者在开始方案治疗前必须服用稳定剂量的抗高血压药物 ≥ 2 周。
    • 方案治疗开始前 3 个月内发生心肌梗死
14. 伤口、溃疡和/或骨折愈合延迟的受试者
15. 严重/活动性感染或需要肠外抗生素的感染
16. 从任何先前的外科手术中恢复不充分；方案治疗开始前 4 周内的主要外科手术。
17. 无法遵守协议要求

18. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
    • 没有疾病证据的恶性雀斑样非黑色素瘤皮肤癌得到充分治疗
19. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格参加。
20. 有 HBV 感染史或当前感染（可检测到 HBV DNA）的患者应接受抗病毒治疗，并在每个周期检测 HBV DNA 病毒载量。
21. 姑息性放疗在 2 周内进行有限辐射场或在研究干预首次剂量前 4 周内进行宽辐射场或超过 30% 的骨髓。

22. 在方案治疗开始前 3 周内接受全身激素治疗，但以下情况除外：

    • 刺激食欲或避孕的激素疗法
    • 鼻腔、眼科、吸入和局部类固醇制剂
    • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
    • 其他情况的低剂量维持类固醇治疗（相当于泼尼松 10 毫克/天）
    • 激素替代疗法，如睾酮
23. 方案治疗开始前 2 周内或方案治疗期间使用强 CYP3A4 诱导剂（见附录 B）。

24. 之前接触过 tivozanib 或 durvalumab。 对于先前接受过 atezolizumab 的受试者：

    • 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。
    • 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线。
    • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。 注意：内分泌 AE ≤ 2 级的参与者如果在适当的替代疗法下稳定维持并且没有症状，则允许参加。
    • 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量。
25. 同种异体器官移植史

26. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 患有白斑或脱发的受试者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但只有在咨询 Medical Monitor 之后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
27. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、活动性间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社会状况这会限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害受试者提供书面知情同意书的能力
28. 软脑膜癌病史
29. 活动性原发性免疫缺陷病史
30. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 根据心率校正的平均 QT 间期 ≥ 470 毫秒，根据 3 个心电图计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）
31. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
32. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
33. 在研究药物首次给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：受试者，如果入组，在接受研究药物期间和最后一剂研究药物后最多 30 天内不应接种活疫苗。

34. 在首次服用 durvalumab 之前的 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
35. 本研究中的先前研究药物分配。