En studie av Tivozanib i kombinasjon med Durvalumab hos personer med avansert hepatocellulært karsinom (DEDUCTIVE)

Emner som skal inkluderes

1. ≥ 18 år gammel
2. Signert og datert skriftlig informert samtykke

3. Histologisk eller cytologisk eller radiologisk bekreftet uoperabelt lokalt avansert eller metastatisk hepatocellulært karsinom. Målbar eller evaluerbar sykdom etter RECIST 1.1-kriterier. Pasienter kan enten være ubehandlet eller ha progrediert med både bevacizumab og atezolizumab eller både bevacizumab og atezolizumab i kombinasjon med en andre immunkontrollpunkthemmer.

   o Pasienter som kan ha progrediert på bevacizumab og atezolizumab som har noen antydninger om pseudo-progresjon, bør forbli på bevacizumab og atezolizumab til progresjon er bekreftet.

4. Child-Pugh klasse A.
5. ECOG ytelsesstatus ≤ 1 (se vedlegg A) og forventet levealder ≥ 3 måneder.
6. Kroppsvekt > 30 kg
7. Målt kreatininclearance (crCL) >40 mL/min eller beregnet crCL >40 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt) Hanner CrCL = Vekt (kg) × (140 - Alder) 72 × serumkreatinin (mg) /dL) Kvinner CrCL = Vekt (kg) × (140 - Alder) 85 × serumkreatinin (mg/dL)
8. Seksuelt aktive kvinnelige forsøkspersoner før menopause (og kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner) må bruke svært effektive prevensjonstiltak under studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner må bruke adekvate prevensjonstiltak under studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Alle fertile mannlige og kvinnelige forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.

Merk - COVID-19-testing er ikke nødvendig før registrering i protokollen, men institusjonelle retningslinjer for testing bør følges.

Emner som skal ekskluderes

1. Personer som tidligere har fått systemisk behandling for HCC bortsett fra både bevacizumab og atezolizumab eller både bevacizumab og atezolizumab i kombinasjon med en andre immunkontrollpunkthemmer.
2. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
3. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Personer med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT-skanning hver foretrukket med IV-kontrast av hjernen før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert på RECIST-mållesjoner ved baseline.

4. Enhver av følgende hematologiske abnormiteter:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1500 per mm3
   • Blodplateantall < 75 000 per mm3

5. Enhver av følgende serumkjemi eller urinanalyseavvik:

   • Totalt bilirubin > 2 × ULN (>2,5 mg/dL hos personer med Gilberts syndrom)
   • AST eller ALT > 5 × ULN
   • Alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for personer med lever- eller benmetastaser)
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN •> 2+ proteinuri
6. Anamnese med hepatisk encefalopati i løpet av de siste 12 månedene eller behov for medisiner for å forhindre eller kontrollere encefalopati (f.eks. ingen laktulose, rifaximin, osv. hvis det brukes til formål med hepatisk encefalopati).
7. GI-blødning (f.eks. esophageal-varicer eller sårblødning) innen 12 måneder. (Merk: For pasienter med en historie med GI-blødning i mer enn 12 måneder eller vurdert som høy risiko for esophageal variceal blødning av etterforskeren, er adekvat endoskopisk terapi i henhold til institusjonelle standarder nødvendig).
8. Klinisk meningsfull ascites definert som ascites som krever ikke-farmakologisk intervensjon (f.eks. paracentese) for å opprettholde symptomatisk kontroll, innen 6 måneder før den første planlagte dosen. Personer på stabile doser av diuretika for ascites i ≥ 2 måneder er kvalifisert.
9. Hovedportalvenetrombose (Vp4) som dokumentert på bildediagnostikk. (VP4 er definert som portalvenetrombose i hovedstammen til portalvenen eller en portalvenegren kontralateral til den primært involverte lappen (eller begge deler).
10. For personer som trenger pågående terapeutisk anti-koagulasjon eller anti-blodplatebehandling; forsøkspersonen må være av med en av behandlingene i minst 7 dager før den første dosen av forsøksproduktet. Lavdose aspirin for hjerteprofylakse/beskyttelse er tillatt i henhold til lokale institusjonelle standarder.
11. Pasienter som samtidig er infisert med HBV og HCV. HBV-positiv [tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoffer (anti-HBcAb) med påviselig HBV-DNA (≥10IU/ml)]; HCV-positiv (tilstedeværelse av anti-HCV-antistoffer).
12. Større kirurgi (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose av IP eller fortsatt å komme seg etter tidligere kirurgi. Lokale prosedyrer (f.eks. kjernenålbiopsi og prostatabiopsi) er tillatt hvis de er fullført minst 3 dager før administrering av den første dosen av studiebehandlingen.

13. Betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

    • Klinisk symptomatisk hjertesvikt. Personer med hjertesvikt i anamnesen må ha en EKKO- eller MUGA-skanning for å dokumentere venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 45 % før start av protokollbehandling
    • Enhver New York Heart Association-klassifisering ≥ Klasse 2 (foretrekker Klasse 0 eller 1)
    • Enhver stentingprosedyre i løpet av de siste 3 månedene
    • Venøs tromboemboli eller arteriell tromboemboli i løpet av de siste 3 månedene
    • Enhver IVC-svulsttrombose
    • Anamnese med en hemorragisk hendelse (dvs. GI-blødning innen 6 måneder)
    • Ukontrollert hypertensjon: blodtrykk >150/95 mmHg på mer enn 2 antihypertensive medisiner, på to påfølgende målinger oppnådd med minst 24 timers mellomrom. Personer med hypertensjon i anamnesen må ha vært på stabile doser av antihypertensiva i ≥ 2 uker før oppstart av protokollbehandling.
    • Hjerteinfarkt innen 3 måneder før oppstart av protokollbehandling
14. Personer med forsinket tilheling av sår, sår og/eller benbrudd
15. Alvorlig/aktiv infeksjon eller infeksjon som krever parenteral antibiotika
16. Utilstrekkelig utvinning fra tidligere kirurgisk prosedyre; større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
17. Manglende evne til å overholde protokollkrav

18. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av studiemedikamentet og lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft av lentigo maligna uten tegn på sykdom
19. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
20. Pasienter med en historie eller nåværende HBV-infeksjon (påvisbart HBV-DNA), bør settes på antiviral behandling og testes ved hver syklus for HBV-DNA-viral belastning.
21. Palliativ strålebehandling med et begrenset strålefelt innen 2 uker eller med bredt strålefelt eller til mer enn 30 % av benmargen innen 4 uker før første dose studieintervensjon.

22. Behandling med systemisk hormonbehandling innen 3 uker før oppstart av protokollbehandling, med unntak av:

    • Hormonbehandling for appetittstimulering eller prevensjon
    • Nasale, oftalmiske, inhalerte og aktuelle steroidpreparater
    • Oral erstatningsterapi for binyrebarksvikt
    • Lavdose vedlikeholdssteroidbehandling (tilsvarer prednison 10 mg/dag) for andre tilstander
    • Hormonerstatningsterapi som testosteron
23. Sterke CYP3A4-induktorer (se vedlegg B) innen 2 uker før start av eller under protokollbehandling.

24. Tidligere eksponering for tivozanib eller durvalumab. For personer som tidligere har fått atezolizumab:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
    • Må ikke ha opplevd en grad ≥ 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du har mottatt tidligere immunterapi. Merk: Deltakere med en endokrin AE av grad ≤ 2 har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
25. Historie om allogen organtransplantasjon

26. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Personer med vitiligo eller alopecia
    • Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Personer uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med Medical Monitor
    • Personer med cøliaki kontrollert av diett alene
27. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, aktiv interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg AE-er betydelig eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
28. Historie med leptomeningeal karsinomatose
29. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
30. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
31. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
32. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
33. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk: Forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får studiemedisin og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedisin.

34. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
35. Tidligere studie medikamentoppgave i denne studien.