Um estudo de Tivozanib em combinação com Durvalumab em indivíduos com carcinoma hepatocelular avançado (DEDUCTIVE)

Assuntos a serem incluídos

1. ≥ 18 anos
2. Consentimento informado por escrito assinado e datado

3. Carcinoma hepatocelular irressecável localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente, citologicamente ou radiologicamente. Doença mensurável ou avaliável pelos critérios RECIST 1.1. Os pacientes podem não ser tratados ou ter progredido com bevacizumabe e atezolizumabe ou com bevacizumabe e atezolizumabe em combinação com um segundo inibidor do ponto de checagem imunológico.

   o Pacientes que podem ter progredido com bevacizumabe e atezolizumabe que apresentam qualquer sugestão de pseudoprogressão devem permanecer com bevacizumabe e atezolizumabe até que a progressão seja confirmada.

4. Child-Pugh Classe A.
5. Status de desempenho ECOG ≤ 1 (consulte o Apêndice A) e expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Peso corporal > 30 kg
7. Depuração de creatinina medida (crCL) >40 mL/min ou crCL calculada >40 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) Homens CrCL = Peso (kg) × (140 - Idade) 72 × creatinina sérica (mg /dL) Mulheres CrCL = Peso (kg) × (140 - Idade) 85 × creatinina sérica (mg/dL)
8. Indivíduos do sexo feminino na pré-menopausa sexualmente ativos (e parceiras de indivíduos do sexo masculino) devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes, durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todos os indivíduos férteis do sexo masculino e feminino e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz.

Nota - O teste de COVID-19 não é necessário antes da inscrição no protocolo, no entanto, as diretrizes institucionais sobre o teste devem ser seguidas.

Sujeitos a serem excluídos

1. Indivíduos que receberam tratamento sistêmico anterior para HCC, exceto para bevacizumabe e atezolizumabe ou bevacizumabe e atezolizumabe em combinação com um segundo inibidor do ponto de checagem imunológico.
2. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
3. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Indivíduos com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou tomografia computadorizada, cada uma preferivelmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo. As metástases cerebrais não serão registradas no RECIST Target Lesions na linha de base.

4. Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1500 por mm3
   • Contagem de plaquetas < 75.000 por mm3

5. Qualquer uma das seguintes anormalidades na química sérica ou no exame de urina:

   • Bilirrubina total > 2 × LSN (>2,5 mg/dL em indivíduos com síndrome de Gilbert)
   • AST ou ALT > 5 × LSN
   • Fosfatase alcalina > 2,5 × LSN (ou > 5 × LSN para indivíduos com metástase hepática ou óssea)
   • Creatinina sérica > 1,5 × LSN •> 2+ proteinúria
6. História de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar a encefalopatia (p.
7. Sangramento gastrointestinal (por exemplo, varizes esofágicas ou sangramento de úlcera) em 12 meses. (Observação: para pacientes com histórico de sangramento gastrointestinal por mais de 12 meses ou avaliados como de alto risco para sangramento de varizes esofágicas pelo investigador, é necessária terapia endoscópica adequada de acordo com os padrões institucionais).
8. Ascite clinicamente significativa definida como ascite que requer intervenção não farmacológica (por exemplo, paracentese) para manter o controle sintomático, dentro de 6 meses antes da primeira dose programada. Indivíduos em doses estáveis ​​de diuréticos para ascite por ≥ 2 meses são elegíveis.
9. Trombose da veia porta principal (Vp4) conforme documentado na imagem. (VP4 é definido como trombose da veia porta no tronco principal da veia porta ou um ramo da veia porta contralateral ao lobo primariamente envolvido (ou ambos).
10. Para indivíduos que requerem anticoagulação terapêutica contínua ou terapia antiplaquetária; o sujeito deve estar fora de qualquer terapia por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do produto experimental. A aspirina em baixa dose para profilaxia/proteção cardíaca é permitida de acordo com os padrões institucionais locais.
11. Pacientes co-infectados com HBV e HCV. VHB positivo [presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpos core da hepatite B (anti-HBcAb) com DNA HBV detectável (≥10UI/ml)]; HCV positivo (presença de anticorpos anti-HCV).
12. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior. Procedimentos locais (por exemplo, biópsia com agulha grossa e biópsia da próstata) são permitidos se concluídos pelo menos 3 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo.

13. Doença cardiovascular significativa, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca clinicamente sintomática. Indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca devem fazer um ECO ou MUGA para documentar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) > 45% antes do início da terapia de protocolo
    • Qualquer classificação da New York Heart Association ≥ Classe 2 (preferir Classe 0 ou 1)
    • Qualquer procedimento de colocação de stent nos últimos 3 meses
    • Tromboembolismo venoso ou tromboembolismo arterial nos últimos 3 meses
    • Qualquer trombose tumoral da VCI
    • História de um evento hemorrágico (ou seja, sangramento gastrointestinal em 6 meses)
    • Hipertensão não controlada: pressão arterial >150/95 mmHg em uso de mais de 2 medicamentos anti-hipertensivos, em duas medidas consecutivas obtidas com intervalo mínimo de 24 horas. Indivíduos com histórico de hipertensão devem ter recebido doses estáveis ​​de medicamentos anti-hipertensivos por ≥ 2 semanas antes do início da terapia de protocolo.
    • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do início da terapia de protocolo
14. Indivíduos com cicatrização retardada de feridas, úlceras e/ou fraturas ósseas
15. Infecção grave/ativa ou infecção que requer antibióticos parenterais
16. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior; procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da terapia de protocolo.
17. Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo

18. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado de lentigo maligno sem evidência de doença
19. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
20. Pacientes com histórico ou infecção atual por HBV (HBV DNA detectável) devem ser colocados em tratamento antiviral e testados a cada ciclo para carga viral de HBV DNA.
21. Radioterapia paliativa com um campo limitado de radiação dentro de 2 semanas ou com amplo campo de radiação ou para mais de 30% da medula óssea dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

22. Tratamento com terapia hormonal sistêmica dentro de 3 semanas antes do início da terapia de protocolo, com exceção de:

    • Terapia hormonal para estimulação do apetite ou contracepção
    • Preparações esteróides nasais, oftálmicas, inaladas e tópicas
    • Terapia de reposição oral para insuficiência adrenal
    • Terapia com esteroides de manutenção em baixa dose (equivalente a prednisona 10mg/dia) para outras condições
    • Terapia de reposição hormonal, como testosterona
23. Indutores fortes do CYP3A4 (consulte o Apêndice B) dentro de 2 semanas antes do início ou durante a terapia de protocolo.

24. Exposição prévia a tivozanib ou durvalumab. Para indivíduos que receberam atezolizumabe anteriormente:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
    • Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥ 3 ou um EA ocular ou neurológico relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. Nota: Os participantes com um EA endócrino de Grau ≤ 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
25. História do transplante alogênico de órgãos

26. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
    • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta ao Monitor Médico
    • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta
27. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
28. História de carcinomatose leptomeníngea
29. História de imunodeficiência primária ativa
30. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
31. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
32. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
33. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Nota: Os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

34. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
35. Atribuição de droga de estudo anterior no presente estudo.