En studie av Tivozanib i kombination med Durvalumab hos patienter med avancerad hepatocellulärt karcinom (DEDUCTIVE)

Ämnen som ska ingå

1. ≥ 18 år gammal
2. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke

3. Histologiskt eller cytologiskt eller radiologiskt bekräftat ooperbart lokalt avancerat eller metastaserande hepatocellulärt karcinom. Mätbar eller utvärderbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier. Patienter kan antingen vara obehandlade eller ha utvecklats med både bevacizumab och atezolizumab eller både bevacizumab och atezolizumab i kombination med en andra immunkontrollpunktshämmare.

   o Patienter som kan ha progredierat med bevacizumab och atezolizumab och som har något som tyder på pseudo-progression, bör fortsätta på bevacizumab och atezolizumab tills progression har bekräftats.

4. Child-Pugh klass A.
5. ECOG-prestandastatus ≤ 1 (se bilaga A) och förväntad livslängd ≥ 3 månader.
6. Kroppsvikt > 30 kg
7. Uppmätt kreatininclearance (crCL) >40 mL/min eller beräknat crCL >40 mL/min som bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) Hanar CrCL = Vikt (kg) × (140 - Ålder) 72 × serumkreatinin (mg) /dL) Honor CrCL = Vikt (kg) × (140 - Ålder) 85 × serumkreatinin (mg/dL)
8. Sexuellt aktiva premenopausala kvinnliga försökspersoner (och kvinnliga partners till manliga försökspersoner) måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Sexuellt aktiva manliga försökspersoner måste använda adekvata preventivmedel under studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Alla fertila manliga och kvinnliga försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod.

Obs - Covid-19-testning krävs inte före registrering i protokollet, men institutionella riktlinjer för testning bör följas.

Ämnen som ska uteslutas

1. Patienter som tidigare har fått systemisk behandling för HCC med undantag för både bevacizumab och atezolizumab eller både bevacizumab och atezolizumab i kombination med en andra immuncheckpoint-hämmare.
2. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
3. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Försökspersoner med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT-skanning, var och en med intravenös kontrast i hjärnan innan studiestart. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras på RECIST Target Lesions vid baslinjen.

4. Någon av följande hematologiska avvikelser:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1500 per mm3
   • Trombocytantal < 75 000 per mm3

5. Någon av följande serumkemi eller urinanalysavvikelser:

   • Totalt bilirubin > 2 × ULN (>2,5 mg/dL hos patienter med Gilberts syndrom)
   • AST eller ALT > 5 × ULN
   • Alkaliskt fosfatas > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN för patienter med lever- eller benmetastaser)
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN •> 2+ proteinuri
6. Historik av leverencefalopati under de senaste 12 månaderna eller behov av mediciner för att förhindra eller kontrollera encefalopati (t.ex. ingen laktulos, rifaximin, etc om det används för leverencefalopati).
7. GI-blödning (t.ex. esofagusvaricer eller sårblödning) inom 12 månader. (Obs: För patienter med en anamnes på gastrointestinala blödningar i mer än 12 månader eller bedömd som hög risk för esofagus variceal blödning av utredaren, krävs adekvat endoskopisk behandling enligt institutionella standarder).
8. Kliniskt meningsfull ascites definierad som ascites som kräver icke-farmakologisk intervention (t.ex. paracentes) för att upprätthålla symtomatisk kontroll, inom 6 månader före den första schemalagda dosen. Patienter på stabila doser av diuretika för ascites i ≥ 2 månader är berättigade.
9. Huvudportalventrombos (Vp4) som dokumenterats på bildbehandling. (VP4 definieras som portalventrombos i portalvenens huvudstamm eller en portalvengren kontralateral till den primärt involverade loben (eller båda).
10. För patienter som behöver pågående terapeutisk antikoagulations- eller trombocytbehandling; patienten måste vara avstängd med någon av behandlingen i minst 7 dagar före den första dosen av prövningsprodukten. Lågdos aspirin för hjärtprofylax/-skydd är tillåtet enligt lokala institutionella standarder.
11. Patienter som samtidigt är infekterade med HBV och HCV. HBV-positiv [närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B-kärnantikroppar (anti-HBcAb) med detekterbart HBV-DNA (≥10IU/ml)]; HCV-positiv (närvaro av anti-HCV-antikroppar).
12. Större operation (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före första dos av IP eller fortfarande återhämta sig från tidigare operation. Lokala procedurer (t.ex. kärnnålsbiopsi och prostatabiopsi) är tillåtna om de genomförs minst 3 dagar före administreringen av den första dosen av studiebehandlingen.

13. Betydande hjärt-kärlsjukdom, inklusive:

    • Kliniskt symptomatisk hjärtsvikt. Försökspersoner med hjärtsvikt i anamnesen måste ha en EKHO- eller MUGA-skanning för att dokumentera vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % innan protokollbehandlingen påbörjas
    • Alla New York Heart Association-klassificeringar ≥ Klass 2 (föredrar klass 0 eller 1)
    • Eventuell stentprocedur under de senaste 3 månaderna
    • Venös tromboembolism eller arteriell tromboembolism under de senaste 3 månaderna
    • Alla IVC-tumörtromboser
    • Historik om en blödningshändelse (d.v.s. GI-blödning inom 6 månader)
    • Okontrollerad hypertoni: blodtryck >150/95 mmHg på mer än 2 blodtryckssänkande läkemedel, vid två på varandra följande mätningar erhållna med minst 24 timmars mellanrum. Patienter med hypertoni i anamnesen måste ha fått stabila doser av antihypertensiva läkemedel i ≥ 2 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
    • Hjärtinfarkt inom 3 månader före start av protokollbehandling
14. Patienter med fördröjd läkning av sår, sår och/eller benfrakturer
15. Allvarlig/aktiv infektion eller infektion som kräver parenteral antibiotika
16. Otillräcklig återhämtning från något tidigare kirurgiskt ingrepp; större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före start av protokollbehandling.
17. Oförmåga att följa protokollkrav

18. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studieläkemedlet och låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer av lentigo maligna utan tecken på sjukdom
19. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
20. Patienter med en historia eller pågående HBV-infektion (detekterbart HBV-DNA) bör sättas på antiviral behandling och testas vid varje cykel för HBV-DNA-virusbelastning.
21. Palliativ strålbehandling med ett begränsat strålningsfält inom 2 veckor eller med brett strålningsfält eller till mer än 30 % av benmärgen inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.

22. Behandling med systemisk hormonbehandling inom 3 veckor före start av protokollbehandling, med undantag av:

    • Hormonbehandling för aptitstimulering eller preventivmedel
    • Nasala, oftalmiska, inhalerade och topikala steroidpreparat
    • Oral substitutionsterapi för binjurebarksvikt
    • Lågdos underhållssteroidbehandling (motsvarande prednison 10 mg/dag) för andra tillstånd
    • Hormonersättningsterapi såsom testosteron
23. Starka CYP3A4-inducerare (se bilaga B) inom 2 veckor före start av eller under protokollbehandling.

24. Tidigare exponering för tivozanib eller durvalumab. För försökspersoner som tidigare har fått atezolizumab:

    • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
    • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
    • Får inte ha upplevt en grad ≥ 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. Obs: Deltagare med en endokrin biverkning av grad ≤ 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
    • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression förutom kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
25. Historik om allogen organtransplantation

26. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Personer med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med Medical Monitor
    • Försökspersoner med celiaki kontrollerad av enbart diet
27. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, aktiv interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
28. Historik av leptomeningeal karcinomatos
29. Historik med aktiv primär immunbrist
30. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
31. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
32. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
33. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Försökspersoner, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under tiden de får studieläkemedlet och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

34. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
35. Tidigare studieläkemedelsuppgift i föreliggande studie.