Badanie tiwozanibu w skojarzeniu z durwalumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (DEDUCTIVE)

Przedmioty, które należy uwzględnić

1. ≥ 18 lat
2. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda

3. Potwierdzony histologicznie, cytologicznie lub radiologicznie nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak wątrobowokomórkowy. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według kryteriów RECIST 1.1. Pacjenci mogą być albo nieleczeni, albo mieć progresję zarówno na bewacyzumabie, jak i atezolizumabie lub jednocześnie na bewacyzumabie i atezolizumabie w połączeniu z drugim inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego.

   o Pacjenci, u których mogła dojść do progresji podczas leczenia bewacyzumabem i atezolizumabem, u których podejrzewa się rzekomą progresję, powinni kontynuować leczenie bewacyzumabem i atezolizumabem do czasu potwierdzenia progresji.

4. Child-Pugh Klasa A.
5. Stan sprawności ECOG ≤ 1 (patrz Załącznik A) i oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
6. Masa ciała > 30 kg
7. Zmierzony klirens kreatyniny (crCL) >40 ml/min lub obliczony crCL >40 ml/min, określony metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała) Mężczyźni CrCL = masa ciała (kg) × (140 - wiek) 72 × kreatynina w surowicy (mg /dl) Kobiety CrCL = Waga (kg) × (140 - wiek) 85 × kreatynina w surowicy (mg/dl)
8. Aktywne seksualnie kobiety przed menopauzą (oraz partnerki mężczyzn) muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne podczas badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas badania i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wszyscy płodni mężczyźni i kobiety oraz ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Uwaga – Testy na obecność COVID-19 nie są wymagane przed włączeniem do protokołu, jednak należy postępować zgodnie z wytycznymi instytucji dotyczącymi testów.

Przedmioty do wykluczenia

1. Osoby, które otrzymały wcześniej systemowe leczenie HCC, z wyjątkiem zarówno bewacyzumabu, jak i atezolizumabu lub zarówno bewacyzumabu, jak i atezolizumabu w skojarzeniu z drugim inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
3. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Osoby z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinny mieć wykonane MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, w każdym przypadku preferowane, z dożylnym kontrastem mózgu przed włączeniem do badania. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane w docelowych zmianach RECIST na linii podstawowej.

4. Każda z następujących nieprawidłowości hematologicznych:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1500 na mm3
   • Liczba płytek krwi < 75 000 na mm3

5. Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości w badaniu biochemicznym surowicy lub badaniu moczu:

   • Bilirubina całkowita > 2 × ULN (> 2,5 mg/dl u osób z zespołem Gilberta)
   • AST lub ALT > 5 × GGN
   • Fosfataza alkaliczna > 2,5 × GGN (lub > 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub kości)
   • Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN •> 2+ białkomocz
6. Historia encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub konieczność przyjmowania leków zapobiegających lub kontrolujących encefalopatię (np. brak laktulozy, ryfaksyminy itp., jeśli są stosowane w celu leczenia encefalopatii wątrobowej).
7. Krwawienie z przewodu pokarmowego (np. żylaki przełyku lub krwawienie z wrzodu) w ciągu 12 miesięcy. (Uwaga: W przypadku pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie trwającymi dłużej niż 12 miesięcy lub ocenionymi przez badacza jako osoby z wysokim ryzykiem krwawienia z żylaków przełyku, wymagane jest odpowiednie leczenie endoskopowe zgodnie ze standardami danej placówki).
8. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym zdefiniowane jako wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej (np. paracentezy) w celu utrzymania kontroli objawów w ciągu 6 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący stałe dawki leków moczopędnych na wodobrzusze przez ≥ 2 miesiące.
9. Zakrzepica głównej żyły wrotnej (Vp4) udokumentowana w badaniach obrazowych. (VP4 definiuje się jako zakrzepicę żyły wrotnej w głównym pniu żyły wrotnej lub odgałęzieniu żyły wrotnej przeciwległym do pierwotnie zajętego płata (lub obu).
10. Dla pacjentów, którzy wymagają ciągłej terapeutycznej terapii przeciwkrzepliwej lub przeciwpłytkowej; pacjent musi być wyłączony z dowolnej terapii przez co najmniej 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego produktu. Niskie dawki aspiryny w profilaktyce/ochronie serca są dozwolone zgodnie z lokalnymi standardami instytucji.
11. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV i HCV. HBV dodatni [obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBcAb) z wykrywalnym DNA HBV (≥10 j.m./ml)]; HCV dodatni (obecność przeciwciał anty-HCV).
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji. Procedury miejscowe (np. biopsja gruboigłowa i biopsja prostaty) są dozwolone, jeśli zostaną zakończone co najmniej 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

13. Poważna choroba układu krążenia, w tym:

    • Klinicznie objawowa niewydolność serca. Pacjenci z niewydolnością serca w wywiadzie muszą mieć wykonane badanie ECHO lub MUGA w celu udokumentowania frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) > 45% przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
    • Dowolna klasyfikacja New York Heart Association ≥ klasa 2 (preferowana klasa 0 lub 1)
    • Wszelkie procedury stentowania w ciągu ostatnich 3 miesięcy
    • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy
    • Jakakolwiek zakrzepica guza IVC
    • Historia incydentu krwotocznego (tj. krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy)
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: ciśnienie krwi >150/95 mmHg przy więcej niż 2 lekach przeciwnadciśnieniowych, w dwóch kolejnych pomiarach uzyskanych w odstępie co najmniej 24 godzin. Osoby z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie muszą przyjmować stałe dawki leków przeciwnadciśnieniowych przez ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według protokołu
14. Pacjenci z opóźnionym gojeniem się ran, owrzodzeń i/lub złamań kości
15. Poważne/czynne zakażenie lub zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków
16. Niewystarczająca rekonwalescencja po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym; poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem protokołu leczenia.
17. Niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu

18. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i z niskim potencjalnym ryzykiem nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry z lentigo maligna bez objawów choroby
19. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
20. Pacjenci z zakażeniem HBV w wywiadzie lub obecnym (wykrywalny DNA HBV) powinni zostać poddani leczeniu przeciwwirusowemu i badani w każdym cyklu pod kątem miana wirusa HBV DNA.
21. Radioterapia paliatywna z ograniczonym polem promieniowania w ciągu 2 tygodni lub z szerokim polem promieniowania lub do ponad 30% szpiku kostnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

22. Leczenie ogólnoustrojową terapią hormonalną w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii protokołowej, z wyjątkiem:

    • Terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji
    • Preparaty sterydowe do nosa, oczu, inhalacji i miejscowo
    • Doustna terapia zastępcza w niewydolności kory nadnerczy
    • Niska dawka podtrzymująca steroidoterapii (odpowiednik prednizonu 10 mg/dobę) w innych schorzeniach
    • Hormonalna terapia zastępcza, taka jak testosteron
23. Silne induktory CYP3A4 (patrz Załącznik B) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii zgodnej z protokołem.

24. Wcześniejsza ekspozycja na tiwozanib lub durwalumab. Dla pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej atezolizumab:

    • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    • Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.
    • Nie może wystąpić AE stopnia ≥ 3 o podłożu immunologicznym ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. Uwaga: Uczestnicy z endokrynologicznym zdarzeniem niepożądanym stopnia ≤ 2 mogą się zapisać, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.
    • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymagał obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.
25. Historia allogenicznych przeszczepów narządów

26. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Osoby z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączone, ale tylko po konsultacji z Monitorem Medycznym
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
27. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, aktywna śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje towarzyskie które ograniczyłyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań, znacznie zwiększyły ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub zagroziłyby zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
28. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
29. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
30. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
31. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
32. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
33. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

34. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
35. Poprzednie przypisanie leku do badania w obecnym badaniu.