A tivozanib és a durvalumab kombinációjának vizsgálata előrehaladott hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél (DEDUCTIVE)

Beszámítandó tárgyak

1. ≥ 18 éves
2. Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás

3. Szövettani, citológiai vagy radiológiailag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hepatocellularis carcinoma. Mérhető vagy értékelhető betegség RECIST 1.1 kritériumok szerint. A betegek lehetnek kezeletlenek, vagy mind a bevacizumab, mind az atezolizumab, vagy a bevacizumab és az atezolizumab és egy második immunellenőrzőpont-gátló kombinációja esetén előrehaladott állapotban vannak.

   o Azoknál a betegeknél, akiknél a bevacizumab és atezolizumab alkalmazása előrehaladott, és pszeudoprogresszióra utal, továbbra is bevacizumabot és atezolizumabot kell szedniük, amíg a progresszió meg nem erősíti.

4. Child-Pugh A osztály.
5. Az ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 (lásd az A. függeléket) és a várható élettartam ≥ 3 hónap.
6. Testtömeg > 30 kg
7. Mért kreatinin-clearance (crCL) >40 ml/perc vagy számított crCL >40 ml/perc, Cockcroft-Gault módszerrel meghatározva (tényleges testtömeg alapján) Férfiak CrCL = súly (kg) × (140 - életkor) 72 × szérum kreatinin (mg) /dL) Nők CrCL = súly (kg) × (140 - életkor) 85 × szérum kreatinin (mg/dl)
8. A szexuálisan aktív, menopauza előtt álló női alanyoknak (és a férfi alanyok női partnereinek) rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat ideje alatt és legalább 90 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A szexuálisan aktív férfi alanyoknak megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat ideje alatt és legalább 90 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Minden termékeny férfi és női alanynak, valamint partnereinek bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába.

Megjegyzés - A protokollba való felvétel előtt nincs szükség COVID-19-tesztelésre, azonban be kell tartani a tesztelésre vonatkozó intézményi irányelveket.

Kizárandó alanyok

1. Azok az alanyok, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek HCC miatt, kivéve a bevacizumabot és az atezolizumabot, vagy mindkettőt, bevacizumabot és atezolizumabot egy második immunkontroll-gátlóval kombinálva.
2. Női alanyok, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy női alanyok, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.
3. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon alanyok esetében, akiknél a szűrés során agyi áttét gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-vizsgálatot kell végezni az agy IV-kontrasztjával a vizsgálatba való belépés előtt. Az agyi áttétek nem kerülnek rögzítésre a RECIST Target Lesions esetében az alapvonalon.

4. Az alábbi hematológiai rendellenességek bármelyike:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1500/mm3
   • Thrombocytaszám < 75 000/mm3

5. A következő szérumkémiai vagy vizeletvizsgálati rendellenességek bármelyike:

   • Összes bilirubin > 2 × ULN (>2,5 mg/dl Gilbert-szindrómás betegeknél)
   • AST vagy ALT > 5 × ULN
   • Alkáli foszfatáz > 2,5 × ULN (vagy > 5 × ULN máj- vagy csontmetasztázisos alanyoknál)
   • Szérum kreatinin > 1,5 × ULN •> 2+ proteinuria
6. Hepatikus encephalopathia az elmúlt 12 hónapban, vagy az encephalopathia megelőzésére vagy szabályozására szolgáló gyógyszerek szükségessége (pl. nincs laktulóz, rifaximin stb., ha hepatikus encephalopathia kezelésére használják).
7. GI vérzés (pl. nyelőcső visszér vagy fekélyvérzés) 12 hónapon belül. (Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében több mint 12 hónapja GI-vérzés szerepel, vagy akiknél a vizsgáló magas kockázatúnak ítélte meg a nyelőcső visszérvérzését, megfelelő endoszkópos terápia szükséges az intézményi előírásoknak megfelelően).
8. A klinikailag jelentõs ascites olyan ascites, amely nem gyógyszeres beavatkozást (pl. paracentézist) igényel a tüneti kontroll fenntartása érdekében az elsõ tervezett adag beadását megelõzõ 6 hónapon belül. Azok az alanyok, akik ≥ 2 hónapig stabil dózisú vizelethajtót kaptak ascites kezelésére, jogosultak.
9. Fő portális véna trombózis (Vp4) a képalkotáson dokumentáltan. (a VP4-et a portális véna fő törzsében vagy az elsődlegesen érintett lebenyel (vagy mindkettővel) ellenoldali portális véna ágában definiálják.
10. Olyan alanyok számára, akiknek folyamatos terápiás véralvadásgátló vagy vérlemezke-ellenes terápiára van szükségük; az alanynak a vizsgálati készítmény első adagja előtt legalább 7 napig ki kell állnia valamelyik terápiából. Alacsony dózisú aszpirin szívprofilaxis/védelem céljából megengedett a helyi intézményi előírások szerint.
11. HBV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek. HBV pozitív [hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és/vagy hepatitis B magantitestek (anti-HBcAb) jelenléte kimutatható HBV DNS-sel (≥10 NE/ml)]; HCV pozitív (anti-HCV antitestek jelenléte).
12. Nagy műtét (a vizsgáló meghatározása szerint) az első IP-dózist megelőző 28 napon belül, vagy még mindig lábadozik a korábbi műtétből. Helyi eljárások (pl. magtű-biopszia és prosztatabiopszia) megengedettek, ha azokat legalább 3 nappal a vizsgálati kezelés első dózisának beadása előtt befejezték.

13. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

    • Klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség. Azon betegeknél, akiknek anamnézisében szívelégtelenség szerepel, ECHO- vagy MUGA-vizsgálatot kell végezni, hogy dokumentálják a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) > 45% a protokollterápia megkezdése előtt
    • Bármely New York-i Szívszövetség besorolása ≥ 2. osztály (előnyben részesítendő a 0. vagy az 1. osztályt)
    • Bármilyen stentelési eljárás az elmúlt 3 hónapban
    • Vénás thromboembolia vagy artériás thromboembolia az elmúlt 3 hónapban
    • Bármilyen IVC tumor trombózis
    • Vérzéses esemény anamnézisében (azaz 6 hónapon belüli GI-vérzés)
    • Nem kontrollált magas vérnyomás: 150/95 Hgmm feletti vérnyomás több mint 2 vérnyomáscsökkentő gyógyszer mellett, két egymást követő, legalább 24 órás különbséggel végzett mérésnél. Azoknak az alanyoknak, akiknek anamnézisében magas vérnyomás szerepel, stabil dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszert kell kapniuk legalább 2 hétig a protokollterápia megkezdése előtt.
    • Szívinfarktus a protokollterápia megkezdése előtt 3 hónapon belül
14. Olyan személyek, akiknél a sebek, fekélyek és/vagy csonttörések késve gyógyulnak
15. Súlyos/aktív fertőzés vagy fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel
16. Nem megfelelő felépülés bármely korábbi sebészeti beavatkozás után; jelentős sebészeti beavatkozást a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.
17. Képtelenség megfelelni a protokollkövetelményeknek

18. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥ 5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt lentigo maligna nem melanómás bőrrák, betegségre utaló jelek nélkül
19. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózis-tesztet), hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív alanyok csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
20. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében vagy jelenleg HBV-fertőzésben (kimutatható HBV-DNS) szerepelnek, vírusellenes kezelésben kell részesíteni, és minden ciklusban meg kell vizsgálni a HBV DNS vírusterhelését.
21. Palliatív sugárterápia korlátozott sugármezővel 2 héten belül, vagy széles sugárzási térrel vagy a csontvelő több mint 30%-ára 4 héten belül a vizsgálati beavatkozás első dózisa előtt.

22. Szisztémás hormonterápia a protokollterápia megkezdése előtt 3 héten belül, kivéve:

    • Hormonális terápia étvágygerjesztésre vagy fogamzásgátlásra
    • Orr-, szemészeti, inhalációs és helyi szteroid készítmények
    • Orális helyettesítő terápia mellékvese-elégtelenség kezelésére
    • Alacsony dózisú fenntartó szteroidterápia (10 mg/nap prednizonnal egyenértékű) egyéb betegségek esetén
    • Hormonpótló terápia, például tesztoszteron
23. Erős CYP3A4 induktorok (lásd a B. függeléket) a protokoll terápia megkezdése előtt vagy alatt 2 héten belül.

24. Tivozanibbal vagy durvalumabbal való korábbi expozíció. Azoknál az alanyoknál, akik korábban atezolizumabot kaptak:

    • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
    • A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt.
    • Nem tapasztalhat ≥ 3-as fokozatú immunrendszeri AE-t vagy semmilyen fokú immunrendszerrel összefüggő neurológiai vagy szemészeti AE-t, miközben előzetes immunterápiát kapott. Megjegyzés: A ≤ 2-es fokozatú endokrin AE-vel rendelkező résztvevők akkor jelentkezhetnek be, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát, és tünetmentesek.
    • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újból kiváltotta, és jelenleg nincs szüksége napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
25. Allogén szervátültetés története

26. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alanyok
    • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő alanyok, akik stabilak a hormonpótlásban
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Azok az alanyok, akiknek az elmúlt 5 évben nem volt betegségük, beszámíthatók, de csak a Medical Monitorral történt konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő alanyok
27. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan szívritmuszavart, az aktív intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket amely korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelné a mellékhatások kialakulásának kockázatát, vagy veszélyeztetné az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
28. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
29. Aktív primer immunhiány anamnézisében
30. Átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia-képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel)
31. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben
32. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszaka alatt
33. Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: Az alanyok, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálati gyógyszer beadása alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

34. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
35. Korábbi vizsgálati gyógyszer hozzárendelése a jelen tanulmányban.