フルキンチニブと組み合わせたジェノリムズマブ (GB226) の安全性と有効性

包含基準:

1. 18 歳から 75 歳までの男性または女性。
2. 研究の手順と内容を理解し、書面によるインフォームドコンセントフォームに自発的に署名する;
3. 組織学的または細胞診により、再発または転移性 NSCLC が確認されました。

4. EGFR 遺伝子感受性変異が陽性であることが確認され、次のいずれかに該当する場合: エクソン 19 欠失 (19DEL)、エクソン 21 点変異 (L858R / L861Q)、エクソン 18 点変異 (G719X)、エクソン 20 点変異 (S768I)。 さらに、以下の条件が満たされています。

   1. EGFR-TKI 治療の失敗後、T790M 変異はありません。
   2. EGFR-TKI治療失敗後のT790M変異、および第三世代EGFR-TKI治療に反応しなかった;一次 T790M 変異、第三世代 EGFR-TKI 治療または他の利用可能な有効な治療法がない後に進行した;
   3. 上記の患者は、化学療法に反応しなかったか、化学療法を望まないか、化学療法に耐えられません。
5. RECIST 1.1 基準によると、少なくとも 1 つの標的病変 (最長径が 10 mm 以上の病変、または短径が 15 mm 以上のリンパ節) が CT または MRI によって測定されます。
6. 予想生存期間が 3 か月以上;
7. ECOG スコア: 0-1;
8. -少なくとも4週間の全身化学療法、根治的/広範な治療、または以前の抗腫瘍生物学的療法（腫瘍制御を目的とした腫瘍ワクチン、サイトカインまたは成長因子）の完了、少なくとも1週間の局所緩和放射線療法の完了;
9. EGFR-TKI 治療は治験薬使用の 2 週間以上前に終了しました。
10. -以前にTKIまたは血管内皮増殖因子（VEGF）および/またはVEGFRに対するモノクローナル抗体による治療を受けたことがない患者;
11. -治験薬の使用前に全身麻酔を必要とする大手術の完了後少なくとも8週間;局所麻酔/硬膜外麻酔および手術からの回復を必要とする手術の完了後、少なくとも4週間;
12. -治験薬の使用前の少なくとも2週間の全身性コルチコステロイドの中止（プレドニゾン> 10 mg /日または同等の用量）;

13. スクリーニングのために実施される臨床検査の値は、次の基準を満たさなければなりません。

    -定期的な血液検査の結果（スクリーニング前の14日以内に輸血、G-CSFまたはその他の修正のための薬物はありません）：

    1. ヘモグロビン HGB ≥90g/L;
    2. -絶対好中球数（ANC）≥1.5x10^9 / L;
    3. 血小板数 PLT ≥100x10^9/L;

    臨床生化学：

    1. 総ビリルビン（TBIL）が通常の上限[ULN]の1.5倍以下[ギルバート症候群の場合は1.5倍以下）;
    2. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）がULNの2.5倍以下（肝転移のある患者の場合、ASTおよび/またはALT ≤5×ULN）;
    3. -血清クレアチニン≤1.5×ULNまたは内因性クレアチニンクリアランス速度≥50 mL /分（Cockcroft-Gault式）
    4. 尿タンパク ˂ 2+ または ˂1.0 g/L。 ベースラインの尿タンパクが 2+ 以上または 1.0 g/L 以上の患者では、24 時間の尿タンパク定量検査を実施する必要があり、その結果は 1.0 g/L 以下でなければなりません。

    凝固機能:

    a)活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)またはプロトロンビン時間(PT)がULNの1.5倍以下

14. 甲状腺機能変数：正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン（TSH）、遊離サイロキシン（FT3/FT4）。
15. 登録前のグレード1以下への以前の治療によって引き起こされた有害反応の回復（脱毛および化学療法剤によるグレード2以下の神経毒性を除く）;
16. 投与前7日以内に妊娠していないことが確認された女性。父親または子供を産むことができる男性または女性の被験者は、研究期間中および研究完了から6か月以内に医学的に認められた効果的な避妊手段を講じることに同意します。
17. 組織サンプルを提供し、必要に応じて生検を受けることに同意します。

除外基準:

1. 肺扁平上皮がん（腺扁平上皮がんを含む）の患者;
2. 遺伝子検査で確認されたALK融合遺伝子の再編成。
3. -他の悪性腫瘍の病歴を持つ患者（治癒した子宮頸部上皮内癌、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く）は、疾患が登録前に少なくとも5年間治癒していない限り、研究に参加することはできません。研究全体を通して他の治療は必要ないこと。
4. 大血管から 5 mm 以下の腫瘍病変、または局所大血管に浸潤した中央腫瘍の検出;または画像（CTまたはMRI）による重大な肺腔または壊死性腫瘍;
5. 症候性脳転移、髄膜転移または脊髄圧迫を含む活動性中枢神経系 (CNS) 転移; -無症候性脳転移を有する患者は登録することができます（放射線療法後少なくとも4週間以内に外科的切除後に進行および/または神経学的症状または徴候がない、グルココルチコイド、抗けいれん薬またはマンニトールによる治療歴がない）;
6. 腹水、胸水、または心嚢液などの症候性で制御不能な漿液性胸水;
7. -登録前6か月以内の動脈血栓症または深部静脈血栓症の病歴、登録前2か月以内の出血傾向の証拠または履歴、重症度に関係なく;
8. -血栓溶解療法または治療用抗凝固薬（予防用抗凝固薬を除く）の患者 最初の治験薬の前の10日以内;
9. -全身性エリテマトーデス、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、橋本甲状腺炎を含むがこれらに限定されない、活動的で既知の自己免疫疾患の病歴 I型糖尿病、ホルモン補充療法のみで制御できる甲状腺機能低下症、全身を必要としない皮膚疾患治療（白斑や乾癬など）および制御されたセリアック病。
10. -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗CTLA-4抗体（またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路に作用する他の抗体）による以前の治療;
11. コントロール不良の高血圧（収縮期血圧﹥140mmHgおよび/または拡張期血圧﹥90mmHg）、肺高血圧症または不安定狭心症; -薬物投与前6か月以内の心筋梗塞、バイパス手術またはステント手術; -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義されたグレード3〜4の基準を満たす慢性心不全の病歴; -男性被験者のQTc間隔≥450ms、女性被験者の≥470msを含む、治療を必要とする重度の不整脈（フリデリシア式で計算）;左心室駆出率 (LVEF) <50%; -薬物投与前6か月以内の脳血管障害（CVA）または一過性脳虚血発作（TIA）;
12. 皮膚の傷、手術部位、創傷部位、完全に治癒していない重度の粘膜潰瘍または骨折;
13. -経口薬の吸収に著しく影響を与える可能性のある嚥下障害または胃腸障害、または研究者の裁量で胃腸出血または穿孔を引き起こす可能性のある状態（十二指腸潰瘍、胃腸閉塞、憩室炎、腹腔内膿瘍、腹膜癌の転移、急性クローン病など） 、潰瘍性大腸炎、広範囲の胃と小腸の切除）。 慢性クローン病および潰瘍性大腸炎（全結腸および直腸切除を除く）の患者は、非活動期間であっても除外する必要があります。 -遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌または家族性腺腫性ポリポーシス症候群の患者;手術後に回復しない腸穿孔および腸瘻の病歴のある患者;
14. 以前または現在、活動性結核感染症、または全身治療を必要とする他の感染症に苦しんでいる;
15. -陽性のヒト免疫不全ウイルス抗体（HIV-Ab）、梅毒トレポネマ抗体（TP-Ab）またはC型肝炎抗体（HCV-Ab）; B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性、かつB型肝炎ウイルスDNAコピー数＞検査機関の正常上限値；
16. 免疫抑制薬による治療を必要とする、または免疫抑制効果のある用量の全身使用を必要とする合併症（プレドニゾン> 10 mg /日または同等の用量の類似薬）;活動性の自己免疫疾患がない場合は、ステロイドおよびプレドニゾン > 10mg/日または同等の用量の類似薬を吸入または局所的に使用することが許可されています。
17. -間質性肺疾患の病歴;
18. -治験薬の投与前30日以内に他の治験薬による治療を受けた、または他の治験薬の5半減期の前（どちらか長い方）;または 30 日以内の治験機器の使用。
19. 生ワクチンまたは弱毒化ワクチンは、投与前 4 週間以内、治療期間中、または最終投与後 5 か月以内に投与されることが期待されます。
20. 問い合わせ時の薬物中毒または薬物乱用の履歴;
21. 授乳中の女性;
22. -組換えヒト化PD-1モノクローナル抗体またはその賦形剤に対する既知のアレルギー;フルキンチニブの類似体に対する既知のアレルギー;アレルギー疾患または重度のアレルギー体質の既知の病歴;
23. -被験者がこの臨床研究への参加に適していないと研究者が信じるその他の状況。