Sikkerhet og effekt av Genolimzumab (GB226) i kombinasjon med Fruquintinib

Inklusjonskriterier:

1. 18-75 år, mann eller kvinne;
2. Forstå prosedyrene og innholdet i studien, og frivillig signere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet;
3. Histologisk eller cytologi bekreftet residiverende eller metastatisk NSCLC;

4. EGFR-gensensitiv mutasjon er bekreftet positiv, noe av følgende er oppfylt: ekson 19-delesjon (19DEL), ekson 21-punktsmutasjon (L858R / L861Q), 18 eksonpunktmutasjon (G719X), 20 eksonpunktmutasjon (S768I). I tillegg er følgende vilkår oppfylt:

   1. Ingen T790M-mutasjon etter svikt i EGFR-TKI-behandling;
   2. T790M-mutasjon etter EGFR-TKI-behandlingssvikt, og klarte ikke å respondere på tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling; primær T790M-mutasjon, utviklet etter tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling eller ingen andre tilgjengelige effektive terapier;
   3. Pasientene ovenfor klarte ikke å respondere på kjemoterapi eller er uvillige til eller utålelige til kjemoterapi;
5. I henhold til RECIST 1.1-kriteriene, måles minst én mållesjon (lesjonen med lengste diameter ≥10 mm, eller en lymfeknute med kort diameter ≥15 mm) ved CT eller MR;
6. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;
7. ECOG-score: 0-1;
8. Gjennomføring av systemisk kjemoterapi, radikal/omfattende terapi eller tidligere anti-tumor biologiske terapier (tumorvaksine, cytokin eller vekstfaktor for tumorkontroll) i minst 4 uker, fullføring av lokal palliativ strålebehandling i minst 1 uke;
9. EGFR-TKI-behandlingen er avsluttet over 2 uker før bruk av studiemedikamenter;
10. Pasienter som ikke tidligere har fått behandling med TKI eller monoklonale antistoffer mot Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) og/eller VEGFR;
11. Minst 8 uker etter fullført større operasjon som krever generell anestesi før bruk av studiemedisiner; minst 4 uker etter fullført operasjon som krever lokalbedøvelse/epidural anestesi og restitusjon fra operasjonen;
12. Seponering av systemiske kortikosteroider i minst 2 uker før bruk av studiemedikamenter (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende dose);

13. Verdiene til laboratorietestene som utføres for screening må oppfylle følgende kriterier:

    Blodrutineprøveresultater (ingen blodoverføring, G-CSF eller andre legemidler for korrigering innen 14 dager før screening):

    1. Hemoglobin HGB ≥90g/L;
    2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x10^9/L;
    3. Blodplateantall PLT ≥100x10^9/L;

    Klinisk biokjemi:

    1. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normal [ULN] [≤1,5 ganger for Gilbert syndrom);
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 ganger ULN (AST og/eller ALT ≤5×ULN for pasienter med levermetastaser);
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller endogen kreatininclearance rate ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
    4. Urinprotein ˂ 2+ eller ˂1,0 g/L. For pasienter med baseline urinprotein ≥ 2+ eller ≥ 1,0 g/L, bør en 24-timers urinprotein kvantitativ test utføres, og resultatet bør være ≤ 1,0 g/L;

    Koagulasjonsfunksjon:

    a) Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ganger ULN

14. Skjoldbruskfunksjonsvariabler: skjoldbruskstimulerende hormon (TSH), fritt tyroksin (FT3/FT4) innenfor normalområdet;
15. Gjenoppretting av bivirkninger forårsaket av tidligere behandling til grad 1 og lavere før registrering (unntatt hårtap og ≤grad 2 nevrotoksisitet forårsaket av kjemoterapeutiske midler);
16. Kvinner som er bekreftet ikke gravide innen 7 dager før administrering; mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner som er i stand til å bli far eller føde barn, samtykker i å ta medisinsk anerkjente effektive prevensjonstiltak gjennom hele studieperioden og innen seks måneder etter fullføring av studien;
17. Samtykke til å gi vevsprøver og ta biopsi om nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med lungeplateepitelkarsinom (inkludert adenosquamous karsinom);
2. ALK-fusjonsgenomorganisering bekreftet ved genetisk testing;
3. Pasienter med historie med andre ondartede svulster (unntatt kurert cervical carcinoma in situ, basalcellekarsinom i hud eller plateepitelkarsinom) kan ikke delta i studien med mindre sykdommene har blitt kurert i minst 5 år før registrering, og det er estimert at ingen annen behandling vil være nødvendig gjennom hele studien;
4. Påvisning av tumorlesjonen ≤ 5 mm fra det store karet, eller en sentral tumor som invaderte det lokale store karet; eller en betydelig lungehule eller nekrotiserende svulst ved bildediagnostikk (CT eller MR);
5. Aktivt sentralnervesystem (CNS) metastaser, inkludert symptomatisk hjernemetastase, meningeal metastase eller ryggmargskompresjon; pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan inkluderes (ingen progresjon og/eller nevrologiske symptomer eller tegn etter kirurgisk reseksjon innen minst 4 uker etter strålebehandling, ingen historie med behandling med glukokortikoider, antikonvulsiva eller mannitol);
6. Symptomatisk, ukontrollerbar serøs effusjon som ascites, pleural effusjon eller perikardiell effusjon;
7. Anamnese med arteriell trombose eller dyp venetrombose innen 6 måneder før påmelding, bevis på eller historie med blødningstendenser innen 2 måneder før påmelding, uavhengig av alvorlighetsgrad;
8. Pasienter med trombolytisk behandling eller terapeutiske antikoagulerende legemidler (unntatt profylaktiske antikoagulerende legemidler) innen 10 dager før første studielegemiddel;
9. Anamnese med aktive, kjente autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Hashimotos tyreoiditt, unntatt type I diabetes, hypotyreose som kun kan kontrolleres med hormonbehandling, hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (som vitiligo og psoriasis) og kontrollert cøliaki.
10. Tidligere behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-antistoffer (eller andre antistoffer som virker på T-celle-kostimulerende eller sjekkpunktveier);
11. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk﹥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk﹥90 mmHg), pulmonal hypertensjon eller ustabil angina; hjerteinfarkt, bypass-kirurgi eller stentkirurgi innen 6 måneder før administrering av medikament; historie med kronisk hjertesvikt som oppfyller kriteriene for grad 3-4 definert av New York Heart Association (NYHA); alvorlig arytmi som krever behandling, inkludert QTc-intervall ≥450ms for mannlige forsøkspersoner og ≥ 470ms for kvinnelige forsøkspersoner (beregnet ved Fridericia-formelen); venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %; cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før administrering av medikament;
12. Hudsår, operasjonssted, sårsted, alvorlige slimhinnesår eller brudd som ikke er fullstendig leget;
13. Dysfagi eller gastrointestinale lidelser som i betydelig grad kan påvirke absorpsjonen av orale legemidler eller tilstander som kan forårsake gastrointestinal blødning eller perforering etter utrederens skjønn (som duodenalsår, gastrointestinal obstruksjon, divertikulitt, intraperitoneal abscess, metastasering av akutt karsinom i peritoneal sykdom, ulcerøs kolitt, stort mageområde og tynntarmsreseksjon). Pasienter med kronisk Crohns sykdom og ulcerøs kolitt (unntatt total colon og rektal reseksjon) bør ekskluderes selv under inaktivitetsperioden. Pasienter med arvelig nonpolypose kolorektal kreft eller familiært adenomatøst polyposesyndrom; pasienter med anamnese med intestinal perforasjon og tarmfistel som ikke er gjenopprettet etter operasjonen;
14. Har tidligere eller for tiden lidd av aktiv tuberkuloseinfeksjon, eller andre infeksjoner som krever systemisk behandling;
15. Positivt humant immunsviktvirus-antistoff (HIV-Ab), treponema pallidum-antistoff (TP-Ab) eller hepatitt C-antistoff (HCV-Ab); positivt hepatitt B virus overflateantigen (HBsAg), og hepatitt B virus DNA kopinummer > øvre normalgrense for testinstitusjonen;
16. Komplikasjoner som krever behandling med immunsuppressive legemidler eller som krever systemisk bruk av doser med immundempende effekt (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende dose av lignende legemidler); i fravær av aktiv autoimmun sykdom er det tillatt å inhalere eller lokalt bruke steroider og prednison >10mg/dag eller lignende legemidler i en tilsvarende dose.
17. Anamnese med interstitiell lungesykdom;
18. Mottatt behandling med andre studielegemidler innen 30 dager før administrering av studiemedikamentet eller før 5 halveringstider for andre studielegemidler (avhengig av hva som er lengst); eller bruk av undersøkelsesutstyr innen 30 dager;
19. Levende vaksiner eller svekkede vaksiner forventes å gis innen 4 uker før administrering, under behandlingsperioden eller innen 5 måneder etter siste dose;
20. Historie om narkotikaavhengighet eller narkotikamisbruk ved henvendelse;
21. Ammende kvinner;
22. Kjent allergi mot rekombinant humanisert PD-1 monoklonalt antistoff eller noen av dets hjelpestoffer; kjent allergi mot analoger av fruquintinib; kjent historie med allergiske sykdommer eller alvorlig allergisk konstitusjon;
23. Andre omstendigheter basert på at etterforskeren mener at forsøkspersonen ikke er egnet for deltakelse i denne kliniske studien.