Bezpečnost a účinnost genolimzumabu (GB226) v kombinaci s fruquintinibem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let, muž nebo žena;
2. Pochopení postupů a obsahu studie a dobrovolné podepsání písemného informovaného souhlasu;
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený relaps nebo metastatický NSCLC;

4. Mutace senzitivní na gen EGFR je potvrzena jako pozitivní, je splněna kterákoli z následujících: delece exonu 19 (19DEL), bodová mutace exonu 21 (L858R / L861Q), bodová mutace 18 exonu (G719X), mutace bodu 20 exonu (S768I). Navíc jsou splněny následující podmínky:

   1. Žádná mutace T790M po selhání léčby EGFR-TKI;
   2. mutace T790M po selhání léčby EGFR-TKI a nereagovala na léčbu EGFR-TKI třetí generace; primární mutace T790M, progredující po léčbě EGFR-TKI třetí generace nebo bez jiné dostupné účinné terapie;
   3. Výše uvedení pacienti nereagovali na chemoterapii nebo nejsou ochotni nebo nesnesitelní chemoterapii;
5. Podle kritérií RECIST 1.1 se alespoň jedna cílová léze (léze s nejdelším průměrem ≥10 mm nebo lymfatická uzlina s krátkým průměrem ≥15 mm) měří pomocí CT nebo MRI;
6. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;
7. skóre ECOG: 0-1;
8. Absolvování systémové chemoterapie, radikální/extenzivní terapie nebo předchozí protinádorové biologické léčby (nádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor za účelem kontroly nádoru) po dobu alespoň 4 týdnů, dokončení lokální paliativní radioterapie po dobu alespoň 1 týdne;
9. Léčba EGFR-TKI skončila více než 2 týdny před použitím studovaných léků;
10. Pacienti, kteří dříve nebyli léčeni TKI nebo monoklonálními protilátkami proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) a/nebo VEGFR;
11. Nejméně 8 týdnů po dokončení velkého chirurgického zákroku vyžadujícího celkovou anestezii před použitím studovaných léků; alespoň 4 týdny po dokončení operace vyžadující lokální anestezii/epidurální anestezii a zotavení po operaci;
12. Vysazení systémových kortikosteroidů alespoň 2 týdny před použitím studovaných léků (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka);

13. Hodnoty laboratorních testů provedených pro screening musí splňovat tato kritéria:

    Výsledky rutinních krevních testů (bez krevní transfuze, G-CSF nebo jiných léků pro korekci do 14 dnů před screeningem):

    1. Hemoglobin HGB ≥90 g/l;
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x10^9/l;
    3. počet krevních destiček PLT ≥100x10^9/l;

    Klinická biochemie:

    1. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5násobek horní hranice normy [ULN] [≤1,5násobek Gilbertova syndromu);
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5násobek ULN (AST a/nebo ALT ≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami);
    3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost endogenní clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
    4. Bílkoviny v moči ˂ 2+ nebo ˂1,0 g/l. U pacientů s výchozí hodnotou bílkoviny v moči ≥ 2+ nebo ≥ 1,0 g/l by měl být proveden 24hodinový kvantitativní test bílkovin v moči a výsledek by měl být ≤ 1,0 g/l;

    Koagulační funkce:

    a) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN

14. Proměnné funkce štítné žlázy: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), volný tyroxin (FT3/FT4) v normálním rozmezí;
15. Obnova nežádoucích reakcí způsobených předchozí léčbou na stupeň 1 a nižší před zařazením (kromě vypadávání vlasů a neurotoxicity ≤ 2. stupně způsobené chemoterapeutickými látkami);
16. Ženy, u kterých se potvrdí, že nejsou těhotné do 7 dnů před podáním; mužské nebo ženské subjekty, které jsou schopny zplodit nebo vynosit dítě, souhlasí s přijetím lékařsky uznaných účinných antikoncepčních opatření po celou dobu studie a do šesti měsíců po dokončení studie;
17. Souhlas s poskytnutím vzorků tkáně a v případě potřeby s odběrem biopsie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se spinocelulárním karcinomem plic (včetně adenoskvamózního karcinomu);
2. přeuspořádání fúzního genu ALK potvrzené genetickým testováním;
3. Pacienti s anamnézou jiných zhoubných nádorů (kromě vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu kůže nebo spinocelulárního karcinomu) se nemohou studie zúčastnit, pokud nebyla onemocnění vyléčena alespoň 5 let před zařazením, a odhaduje se že během studie nebude vyžadována žádná další léčba;
4. Detekce nádorové léze ≤ 5 mm od velké cévy nebo centrálního nádoru, který napadl místní velkou cévu; nebo významnou plicní dutinu nebo nekrotizující nádor zobrazením (CT nebo MRI);
5. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), včetně symptomatických mozkových metastáz, meningeálních metastáz nebo komprese míchy; mohou být zařazeni pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku (bez progrese a/nebo neurologických symptomů nebo známek po chirurgické resekci během alespoň 4 týdnů po radioterapii, bez anamnézy léčby glukokortikoidy, antikonvulziva nebo mannitolem);
6. Symptomatické, nekontrolovatelné serózní výpotky, jako je ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek;
7. Arteriální trombóza nebo hluboká žilní trombóza v anamnéze během 6 měsíců před zařazením, důkaz nebo anamnéza tendence ke krvácení během 2 měsíců před zařazením, bez ohledu na závažnost;
8. Pacienti s trombolytickou terapií nebo terapeutickými antikoagulačními léky (kromě profylaktických antikoagulačních léků) během 10 dnů před prvním studovaným lékem;
9. Anamnéza aktivních, známých autoimunitních onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, lupénky, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Hashimotovy tyreoiditidy, s výjimkou diabetu I. typu, hypotyreózy, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií, kožních onemocnění nevyžadujících systémové léčba (jako je vitiligo a psoriáza) a kontrolovaná celiakie.
10. Předchozí léčba protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 (nebo jinými protilátkami, které působí na kostimulační nebo kontrolní dráhy T-buněk);
11. nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ﹥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ﹥90 mmHg), plicní hypertenze nebo nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu, bypass nebo operace stentu během 6 měsíců před podáním léku; anamnéza chronického srdečního selhání, které splňuje kritéria pro stupeň 3-4 definovaná New York Heart Association (NYHA); těžká arytmie vyžadující léčbu, včetně QTc intervalu ≥450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen (vypočteno podle Fridericia vzorce); ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %; cerebrální cévní příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před podáním léku;
12. Kožní rány, místo chirurgického zákroku, místo rány, těžké vředy na sliznici nebo zlomeniny, které nejsou zcela zhojeny;
13. Dysfagie nebo gastrointestinální poruchy, které mohou významně ovlivnit absorpci perorálních léků nebo jakékoli stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci podle uvážení zkoušejícího (jako je duodenální vřed, gastrointestinální obstrukce, divertikulitida, intraperitoneální absces, metastázy peritoneálního karcinomu, akutní Crohnova choroba ulcerózní kolitida, velkoplošná resekce žaludku a tenkého střeva). Pacienti s chronickou Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou (kromě totální resekce tlustého střeva a rekta) by měli být vyloučeni i během období nečinnosti. Pacienti s dědičným nepolypózním kolorektálním karcinomem nebo familiárním syndromem adenomatózní polypózy; pacienti s anamnézou střevní perforace a střevní píštěle, kteří nejsou po operaci zotaveni;
14. dříve nebo v současnosti trpěl aktivní tuberkulózní infekcí nebo jinými infekcemi vyžadujícími systémovou léčbu;
15. Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab), protilátka proti treponema pallidum (TP-Ab) nebo protilátka proti hepatitidě C (HCV-Ab); pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a počet kopií DNA viru hepatitidy B > horní hranice normálu testovací instituce;
16. Komplikace vyžadující léčbu imunosupresivními léky nebo vyžadující systémové použití dávek s imunosupresivním účinkem (prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků); v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění je povoleno inhalovat nebo lokálně používat steroidy a prednison > 10 mg/den nebo podobné léky v ekvivalentní dávce.
17. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze;
18. Přijatá léčba jinými studovanými léčivy během 30 dnů před podáním studovaného léčiva nebo před 5 poločasy jiných studovaných léčiv (podle toho, co je delší); nebo použití zkoumaného zařízení do 30 dnů;
19. Předpokládá se, že živé vakcíny nebo atenuované vakcíny budou podány do 4 týdnů před podáním, během období léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce;
20. Historie drogové závislosti nebo zneužívání drog na základě dotazu;
21. Kojící ženy;
22. Známá alergie na rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku PD-1 nebo kteroukoli z jejích pomocných látek; známá alergie na analogy fruquintinibu; známá alergická onemocnění nebo závažná alergická konstituce;
23. Další okolnosti, na základě kterých se zkoušející domnívá, že subjekt není vhodný pro účast v této klinické studii.