Seguridad y eficacia de Genolimzumab (GB226) en combinación con Fruquintinib

Criterios de inclusión:

1. De 18 a 75 años, hombre o mujer;
2. Comprender los procedimientos y contenidos del estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito;
3. CPCNP recidivante o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente;

4. La mutación sensible al gen EGFR se confirma como positiva, se cumple cualquiera de los siguientes: deleción del exón 19 (19DEL), mutación puntual del exón 21 (L858R/L861Q), mutación puntual del exón 18 (G719X), mutación puntual del exón 20 (S768I). Además, se cumplen las siguientes condiciones:

   1. Sin mutación T790M después del fracaso del tratamiento con EGFR-TKI;
   2. mutación T790M después del fracaso del tratamiento con EGFR-TKI y no respondió al tratamiento con EGFR-TKI de tercera generación; mutación primaria T790M, que progresó después del tratamiento con EGFR-TKI de tercera generación o sin otras terapias efectivas disponibles;
   3. Los pacientes anteriores no respondieron a la quimioterapia o no quieren o no toleran la quimioterapia;
5. De acuerdo con los criterios RECIST 1.1, al menos una lesión diana (la lesión con un diámetro más largo ≥10 mm o un ganglio linfático con un diámetro corto ≥15 mm) se mide por TC o RM;
6. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;
7. Puntuación ECOG: 0-1;
8. Finalización de quimioterapia sistémica, terapia radical/extensiva o terapias biológicas antitumorales previas (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento con el fin de controlar el tumor) durante al menos 4 semanas, finalización de radioterapia paliativa local durante al menos 1 semana;
9. El tratamiento con EGFR-TKI ha finalizado más de 2 semanas antes del uso de los fármacos del estudio;
10. Pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento con TKI o anticuerpos monoclonales contra el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) y/o VEGFR;
11. Al menos 8 semanas después de la finalización de una cirugía mayor que requiera anestesia general antes del uso de los medicamentos del estudio; al menos 4 semanas después de la finalización de la cirugía que requiere anestesia local/anestesia epidural y recuperación de la cirugía;
12. Interrupción de los corticosteroides sistémicos durante al menos 2 semanas antes del uso de los fármacos del estudio (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente);

13. Los valores de las pruebas de laboratorio realizadas para la detección deben cumplir con los siguientes criterios:

    Resultados de análisis de sangre de rutina (sin transfusión de sangre, G-CSF u otros medicamentos para la corrección dentro de los 14 días anteriores a la selección):

    1. Hemoglobina HGB ≥90g/L;
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x10^9/L;
    3. Recuento de plaquetas PLT ≥100x10^9/L;

    Bioquímica clínica:

    1. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal [ULN] [≤1,5 veces para el síndrome de Gilbert);
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el ULN (AST y/o ALT ≤5×LSN para pacientes con metástasis hepáticas);
    3. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o tasa de depuración de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
    4. Proteína en orina ˂ 2+ o ˂ 1,0 g/L. Para pacientes con proteína urinaria basal ≥ 2+ o ≥ 1,0 g/L, se debe realizar una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas y el resultado debe ser ≤ 1,0 g/L;

    Función de coagulación:

    a)Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces ULN

14. Variables de función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina libre (FT3/FT4) dentro de la normalidad;
15. Recuperación de las reacciones adversas causadas por un tratamiento previo de grado 1 e inferior antes de la inscripción (excepto pérdida de cabello y neurotoxicidad ≤ grado 2 causada por agentes quimioterapéuticos);
16. Mujeres a las que se confirme que no están embarazadas dentro de los 7 días anteriores a la administración; los sujetos masculinos o femeninos que pueden engendrar o tener un hijo aceptan tomar medidas anticonceptivas eficaces médicamente reconocidas durante todo el período del estudio y dentro de los seis meses posteriores a la finalización del estudio;
17. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido y recibir una biopsia si es necesario.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con carcinoma de células escamosas de pulmón (incluido el carcinoma adenoescamoso);
2. Reordenamiento del gen de fusión ALK confirmado por pruebas genéticas;
3. Los pacientes con antecedentes de otros tumores malignos (excepto el carcinoma in situ de cuello uterino curado, el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas) no pueden participar en el estudio a menos que las enfermedades se hayan curado durante al menos 5 años antes de la inscripción, y se estima que que no se requerirá ningún otro tratamiento durante el estudio;
4. Detección de la lesión tumoral ≤ 5 mm del gran vaso, o un tumor central que invadió el gran vaso local; o una cavidad pulmonar significativa o un tumor necrosante mediante imágenes (CT o MRI);
5. Metástasis activa del sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis cerebrales sintomáticas, metástasis meníngeas o compresión de la médula espinal; pueden inscribirse pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas (sin progresión y/o síntomas o signos neurológicos después de la resección quirúrgica dentro de al menos 4 semanas después de la radioterapia, sin antecedentes de tratamiento con glucocorticoides, anticonvulsivos o manitol);
6. Derrames serosos sintomáticos e incontrolables, como ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico;
7. Antecedentes de trombosis arterial o trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la inscripción, evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica en los 2 meses anteriores a la inscripción, independientemente de la gravedad;
8. Pacientes con terapia trombolítica o fármacos anticoagulantes terapéuticos (excepto fármacos anticoagulantes profilácticos) dentro de los 10 días anteriores al primer fármaco del estudio;
9. Antecedentes de enfermedades autoinmunes activas conocidas, que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, excepto diabetes tipo I, hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico. tratamiento (como vitíligo y psoriasis) y enfermedad celíaca controlada.
10. Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo que actúe sobre las vías coestimuladoras o de control de las células T);
11. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ﹥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ﹥ 90 mmHg), hipertensión pulmonar o angina inestable; infarto de miocardio, cirugía de bypass o cirugía de stent dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco; antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica que cumple con los criterios de grado 3-4 definidos por la New York Heart Association (NYHA); arritmia grave que requiere tratamiento, incluido un intervalo QTc ≥450ms para hombres y ≥470ms para mujeres (calculado mediante la fórmula de Fridericia); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; accidente vascular cerebral (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco;
12. Heridas en la piel, sitio quirúrgico, sitio de la herida, úlceras mucosas severas o fracturas que no están completamente curadas;
13. Disfagia o trastornos gastrointestinales que puedan afectar significativamente la absorción de fármacos orales o cualquier condición que pueda causar hemorragia gastrointestinal o perforación a criterio del investigador (como úlcera duodenal, obstrucción gastrointestinal, diverticulitis, absceso intraperitoneal, metástasis de carcinoma peritoneal, enfermedad de Crohn aguda , colitis ulcerosa, resección de estómago e intestino delgado de gran área). Los pacientes con enfermedad de Crohn crónica y colitis ulcerosa (excepto resección total de colon y recto) deben ser excluidos incluso durante el período de inactividad. Pacientes con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o síndrome de poliposis adenomatosa familiar; pacientes con antecedentes de perforación intestinal y fístula intestinal que no se recuperan después de la cirugía;
14. Sufrió anteriormente o actualmente una infección tuberculosa activa u otras infecciones que requieren tratamiento sistémico;
15. Anticuerpo positivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-Ab), anticuerpo contra el treponema pallidum (TP-Ab) o anticuerpo contra la hepatitis C (HCV-Ab); antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo y número de copias de ADN del virus de la hepatitis B > límite superior normal de la institución de prueba;
16. Complicaciones que requieran tratamiento con fármacos inmunosupresores o que requieran el uso sistémico de dosis con efectos inmunosupresores (prednisona >10 mg/día o dosis equivalente de fármacos similares); en ausencia de enfermedad autoinmune activa, se permite inhalar o usar tópicamente esteroides y prednisona >10 mg/día o fármacos similares a dosis equivalentes.
17. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial;
18. Recibió tratamiento con otros fármacos del estudio dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio o antes de las 5 vidas medias de otros fármacos del estudio (lo que sea más largo); o uso de un dispositivo de investigación dentro de los 30 días;
19. Se espera que las vacunas vivas o vacunas atenuadas se administren dentro de las 4 semanas anteriores a la administración, durante el período de tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis;
20. Historial de adicción a las drogas o abuso de drogas previa consulta;
21. Mujeres lactantes;
22. Alergia conocida al anticuerpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante o a cualquiera de sus excipientes; alergia conocida a los análogos de fruquintinib; antecedentes conocidos de enfermedades alérgicas o constitución alérgica grave;
23. Otras circunstancias basadas en las cuales el investigador cree que el sujeto no es apto para participar en este estudio clínico.