Veiligheid en werkzaamheid van Genolimzumab (GB226) in combinatie met Fruquintinib

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar, man of vrouw;
2. De procedures en inhoud van de studie begrijpen en vrijwillig het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen;
3. Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd NSCLC;

4. EGFR-gengevoelige mutatie is positief bevestigd, aan een van de volgende is voldaan: exon 19 deletie (19DEL), exon 21 puntmutatie (L858R / L861Q), 18 exon puntmutatie (G719X), 20 exon puntmutatie (S768I). Bovendien wordt aan de volgende voorwaarden voldaan:

   1. Geen T790M-mutatie na falen van EGFR-TKI-behandeling;
   2. T790M-mutatie na falen van de EGFR-TKI-behandeling en reageerde niet op de derde generatie EGFR-TKI-behandeling; primaire T790M-mutatie, gevorderd na behandeling met EGFR-TKI van de derde generatie of geen andere beschikbare effectieve therapieën;
   3. De bovengenoemde patiënten reageerden niet op chemotherapie of zijn niet bereid of ondraaglijk voor chemotherapie;
5. Volgens de RECIST 1.1-criteria wordt ten minste één doellaesie (de laesie met een langste diameter ≥10 mm, of een lymfeklier met een korte diameter ≥15 mm) gemeten met CT of MRI;
6. Verwachte overleving ≥ 3 maanden;
7. ECOG-score: 0-1;
8. Voltooiing van systemische chemotherapie, radicale/extensieve therapie of eerdere antitumor biologische therapieën (tumorvaccin, cytokine of groeifactor voor tumorcontrole) gedurende ten minste 4 weken, voltooiing van lokale palliatieve radiotherapie gedurende ten minste 1 week;
9. De EGFR-TKI-behandeling is meer dan 2 weken voor het gebruik van de onderzoeksgeneesmiddelen beëindigd;
10. Patiënten die niet eerder zijn behandeld met TKI of monoklonale antilichamen tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en/of VEGFR;
11. Ten minste 8 weken na voltooiing van een grote operatie die algemene anesthesie vereist vóór het gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen; ten minste 4 weken na voltooiing van de operatie die lokale anesthesie/epidurale anesthesie en herstel van de operatie vereist;
12. Stopzetting van systemische corticosteroïden gedurende ten minste 2 weken vóór het gebruik van de onderzoeksgeneesmiddelen (prednison > 10 mg/dag of equivalente dosis);

13. De waarden van de uitgevoerde laboratoriumtesten voor screening moeten aan de volgende criteria voldoen:

    Resultaten van routinebloedonderzoek (geen bloedtransfusie, G-CSF of andere medicijnen voor correctie binnen 14 dagen voor screening):

    1. Hemoglobine HGB ≥90g/L;
    2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x10^9/L;
    3. Aantal bloedplaatjes PLT ≥100x10^9/L;

    Klinische biochemie:

    1. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​maal de bovengrens van normaal [ULN] [≤1,5 maal voor syndroom van Gilbert);
    2. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 keer de ULN (AST en/of ALAT ≤5×ULN voor patiënten met levermetastasen);
    3. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of endogene creatinineklaringssnelheid ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
    4. Urine-eiwit ˂ 2+ of ˂1,0 g/L. Voor patiënten met uitgangseiwitten in de urine ≥ 2+ of ≥ 1,0 g/l, moet een 24-uurs urine-eiwitkwantitatieve test worden uitgevoerd en het resultaat moet ≤ 1,0 g/l zijn;

    Coagulatiefunctie:

    a) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer ULN

14. Schildklierfunctievariabelen: schildklierstimulerend hormoon (TSH), vrij thyroxine (FT3/FT4) binnen het normale bereik;
15. Herstel van bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandeling tot graad 1 en lager vóór inschrijving (behalve haaruitval en ≤graad 2 neurotoxiciteit veroorzaakt door chemotherapeutische middelen);
16. Vrouwen waarvan binnen 7 dagen vóór toediening is bevestigd dat ze niet zwanger zijn; mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die in staat zijn een kind te verwekken of baren, stemmen ermee in medisch erkende effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen gedurende de onderzoeksperiode en binnen zes maanden na voltooiing van het onderzoek;
17. Toestemming om weefselmonsters te verstrekken en indien nodig een biopsie te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met longplaveiselcelcarcinoom (inclusief adenosquameus carcinoom);
2. ALK-fusiegenherschikking bevestigd door genetische tests;
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren (behalve genezen cervicaal carcinoom in situ, basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom) mogen niet deelnemen aan het onderzoek tenzij de ziekten zijn genezen gedurende ten minste 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, en naar schatting dat tijdens het onderzoek geen andere behandeling nodig zal zijn;
4. Detectie van de tumorlaesie ≤ 5 mm van het grote vat, of een centrale tumor die het lokale grote vat is binnengedrongen; of een significante longholte of necrotiserende tumor door middel van beeldvorming (CT of MRI);
5. Actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief symptomatische hersenmetastase, meningeale metastase of compressie van het ruggenmerg; patiënten met asymptomatische hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven (geen progressie en/of neurologische symptomen of tekenen na chirurgische resectie binnen minimaal 4 weken na radiotherapie, geen voorgeschiedenis van behandeling met glucocorticoïden, anticonvulsiva of mannitol);
6. Symptomatische, oncontroleerbare sereuze effusies zoals ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie;
7. Geschiedenis van arteriële trombose of diepe veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, bewijs of geschiedenis van bloedingsneiging binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, ongeacht de ernst;
8. Patiënten met trombolytische therapie of therapeutische anticoagulantia (behalve profylactische anticoagulantia) binnen 10 dagen vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel;
9. Geschiedenis van actieve, bekende auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, psoriasis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, thyroïditis van Hashimoto, behalve diabetes type I, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gehouden door hormoonvervangingstherapie, huidziekten die geen systemische behandeling vereisen behandeling (zoals vitiligo en psoriasis) en gecontroleerde coeliakie.
10. Eerdere behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichamen (of andere antilichamen die inwerken op co-stimulatie- of checkpointroutes van T-cellen);
11. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk﹥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk﹥90 mmHg), pulmonale hypertensie of instabiele angina pectoris; myocardinfarct, bypassoperatie of stentoperatie binnen 6 maanden vóór toediening van het geneesmiddel; geschiedenis van chronisch hartfalen dat voldoet aan de criteria voor graad 3-4 gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); ernstige aritmie die behandeling vereist, inclusief QTc-interval ≥ 450 ms voor mannelijke proefpersonen en ≥ 470 ms voor vrouwelijke proefpersonen (berekend volgens de Fridericia-formule); linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%; cerebraal vasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden vóór toediening van het geneesmiddel;
12. Huidwonden, operatieplaats, wondplaats, ernstige slijmvlieszweren of fracturen die niet volledig genezen zijn;
13. Dysfagie of gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van orale geneesmiddelen significant kunnen beïnvloeden of aandoeningen die gastro-intestinale bloedingen of perforaties kunnen veroorzaken, naar goeddunken van de onderzoeker (zoals zweren van de twaalfvingerige darm, gastro-intestinale obstructie, diverticulitis, intraperitoneaal abces, metastase van peritoneaal carcinoom, acute ziekte van Crohn colitis ulcerosa, resectie van de maag en de dunne darm van een groot gebied). Patiënten met de chronische ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (behalve totale colon- en rectumresectie) moeten worden uitgesloten, zelfs tijdens de periode van inactiviteit. Patiënten met erfelijke non-polyposis colorectale kanker of familiaire adenomateuze polyposis-syndroom; patiënten met een voorgeschiedenis van darmperforatie en darmfistels die na een operatie niet zijn hersteld;
14. Eerder of momenteel geleden aan actieve tuberculose-infectie of andere infecties die systemische behandeling vereisen;
15. Positief humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV-Ab), treponema pallidum-antilichaam (TP-Ab) of hepatitis C-antilichaam (HCV-Ab); positief hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis B-virus DNA-kopienummer > bovengrens van normaal van de testinstelling;
16. Complicaties die behandeling met immunosuppressiva vereisen of waarvoor systemisch gebruik van doses met immunosuppressieve effecten vereist is (prednison >10 mg/dag of een equivalente dosis van vergelijkbare geneesmiddelen); bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte is het toegestaan ​​steroïden en prednison >10 mg/dag of soortgelijke geneesmiddelen in een equivalente dosis in te ademen of topisch te gebruiken.
17. Geschiedenis van interstitiële longziekte;
18. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen 30 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of vóór 5 halfwaardetijden van andere onderzoeksgeneesmiddelen (welke van de twee het langst is); of gebruik onderzoekshulpmiddel binnen 30 dagen;
19. Van levende vaccins of verzwakte vaccins wordt verwacht dat ze binnen 4 weken vóór toediening, tijdens de behandelingsperiode of binnen 5 maanden na de laatste dosis worden toegediend;
20. Geschiedenis van drugsverslaving of drugsmisbruik bij navraag;
21. Vrouwen die borstvoeding geven;
22. Bekende allergie voor recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam PD-1 of een van zijn hulpstoffen; bekende allergie voor analogen van fruquintinib; bekende geschiedenis van allergische ziekten of ernstige allergische constitutie;
23. Andere omstandigheden op basis waarvan de onderzoeker meent dat de proefpersoon niet geschikt is voor deelname aan deze klinische studie.